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要說到近年來在抗癌療法上的突破，就不得不提癌癥免疫療法。自2011年首款免疫檢查點抑制劑問世以來，癌癥免疫療法已經改變了無數(shù)患者的生命軌跡。許多原本只能等待死神降臨的癌癥患者，在治療后竟能取得近似“治愈”的效果，這不得不說是科學為人類帶來的福祉。

但癌癥免疫療法也不是萬能藥。“在晚期黑色素瘤里，免疫療法的治愈率是20%。這和先前的療法比起來，是一個很大的進步，”哥倫比亞大學醫(yī)學中心(Columbia University Medical Center)微生物學與免疫學系主任Sankar Ghosh博士說道：“但是，它為什么對剩下的80%患者無效?”

許多研究人員相信，80%這個數(shù)字背后，隱藏著某種抑制免疫反應的機制。只要找到并破解這個機制，就能大幅提高癌癥免疫療法的效果。

近段時間，生物學家們越發(fā)認識到調節(jié)性T細胞在人體免疫反應里的作用。這類T細胞會抑制免疫反應。在許多類型的腫瘤里，研究人員們都發(fā)現(xiàn)了大量調節(jié)性T細胞的蹤影。它們的存在會抑制免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊，從而降低免疫療法的療效。

▲調節(jié)性T細胞會抑制免疫反應，從而影響免疫療法的效果

有人就說了，既然調節(jié)性T細胞會讓免疫療法“失靈”，咱們把這些討厭的細胞去掉不就得了?“萬萬不成”，生物學家們回答說。這些細胞在人體內有著重要的作用——它們通過抑制免疫反應，能防止免疫系統(tǒng)攻擊健康的組織和細胞。如果這些細胞被徹底移走，人體就會出現(xiàn)嚴重的自身免疫反應，危及生命。

既然T調節(jié)細胞的正常作用會抑制免疫反應，徹底移除這些細胞則會危及生命，那么我們可以讓它們“部分失活”，在不產生自身免疫反應的同時，還能減少對免疫系統(tǒng)的抑制嗎?這正是Ghosh博士與他的團隊想要解決的問題。

先前，研究人員們發(fā)現(xiàn)p65與c-Rel這兩個蛋白對于調節(jié)性T細胞的正常功能來說相當重要。如果有方法能抑制這兩個蛋白，也許就能部分抑制調節(jié)性T細胞的活性，滿足研究人員的需求。然而，初期的一些結果并不讓人滿意——人們發(fā)現(xiàn)，敲除p65蛋白會致死，而缺少p65的細胞也會出現(xiàn)一系列嚴重的缺陷。因此，重任就都壓在了c-Rel上。

幸運的是，c-Rel經受住了考驗。缺少c-Rel的小鼠能夠存活，也沒有嚴重的免疫缺陷。這些結果表明c-Rel可能是研究人員們苦苦尋找的免疫療法關鍵。

▲抑制c-Rel蛋白，能提高免疫療法的效果嗎?

為了進一步檢驗c-Rel對于調節(jié)性T細胞的影響，研究人員獲取了c-Rel帶有缺陷的小鼠，開始觀察這些小鼠體內，調節(jié)性T細胞是否有改變。實驗的結果讓他們大為振奮!他們發(fā)現(xiàn)，小鼠體內激活的調節(jié)性T細胞(aTreg)數(shù)量顯著下降，而這些細胞往往在腫瘤附近富集，被認為是抑制免疫療法的罪魁禍首。這個結果說明，抑制c-Rel有望提高免疫療法的抗癌功效。

有趣的是，一款已上市的藥物有潛在的c-Rel抑制作用。這款名為Pentoxfylline的藥物原來的治療對象是手腳血液循環(huán)不暢的患者，但它或許能通過抑制c-Rel，起到抗癌的效果。后續(xù)的研究也證實了這一點。在施加Pentoxfylline后，小鼠的黑色素瘤出現(xiàn)明顯減小。這表明這些腫瘤無法再被調節(jié)性T細胞保護，而開始受到免疫系統(tǒng)的攻擊。

▲Pentoxfylline(PTXF)有抑制腫瘤的效果

當與抗PD-1免疫療法聯(lián)合使用時，Pentoxfylline則彰顯出了更棒的效果。與單獨接受Pentoxfylline或PD-1療法的小鼠相比，接受聯(lián)合療法的小鼠腫瘤負擔出現(xiàn)了顯著的減少。這也再次證明Pentoxfylline在抑制調節(jié)性T細胞功能、增加免疫療法效果上的作用。而且，它沒有引起自身免疫上的問題。

▲Pentoxfylline也能增加抗PD-1療法的效果

這項有望改寫免疫療法格局的研究，在今天發(fā)表在了頂尖學術刊物《細胞》上。

研究人員對這個結果也非常興奮。“下一步是在人體臨床試驗里測試這款藥物組合，” Ghosh博士說：“如果這些試驗取得成功，c-Rel抑制劑就能成為免疫檢查點抑制劑療法的標準輔助方案，對多種不同的癌癥進行治療。”

來源：學術經緯