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以O(shè)藥(納武利尤單抗)、K藥(帕博利珠單抗)為代表的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已給無(wú)數(shù)癌癥患者帶來(lái)新希望。然而，PD-1抑制劑卻有個(gè)難以回避的弱點(diǎn)：失效率太高，PD-1抑制劑有效率僅20~40%。

這意味著，PD-1對(duì)大部分癌癥患者并沒(méi)有效果，并且該藥費(fèi)用高昂，讓患者心急又心痛。早日開發(fā)出下一代免疫療法，成為當(dāng)務(wù)之急。

最近，權(quán)威期刊《Nature Medicine》發(fā)表了耶魯大學(xué)陳列平教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的、廣泛存在于多種腫瘤中的免疫抑制分子Siglec-15，將帶來(lái)新的免疫治療靶點(diǎn)。

(與2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)失之交臂的陳列平教授)

我們知道，正常情況下，人體免疫系統(tǒng)會(huì)識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。但狡猾的癌細(xì)胞利用“免疫逃逸”機(jī)制，讓免疫系統(tǒng)誤以為它是正常細(xì)胞，也就躲過(guò)了查殺。

PD-1/PD-L1、CTLA-4等都屬于免疫抑制分子，而此次發(fā)現(xiàn)的Siglec-15則是一種新的免疫抑制分子。Siglec-15是唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素(Siglecs)家族的一員，在M2型巨噬細(xì)胞、髓系細(xì)胞(MDSC)、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞與破骨細(xì)胞中表達(dá)。

并且，對(duì)絕大多數(shù)PD-L1陰性腫瘤，Siglec-15是其主要免疫抑制因子，即該靶點(diǎn)的抗癌作用很可能與PD-1是互斥的。

也就是說(shuō)：如果PD-L1高表達(dá)就沒(méi)有Siglec-15，有Siglec-15高表達(dá)就沒(méi)有PD-L1。對(duì)于那些PD-1/PD-L1治療無(wú)效的癌癥患者，Siglec-15可能為他們帶來(lái)新的免疫治療選擇。

為了在免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面篩選到合適的靶點(diǎn)，研究人員先構(gòu)建了一個(gè)高通量篩選平臺(tái)(genome-scale T cell activity array, TCAA)，該平臺(tái)包含超過(guò)6500個(gè)人類基因，涵蓋了90%的跨膜蛋白。經(jīng)過(guò)大規(guī)模的篩選，終于發(fā)現(xiàn)Siglec-15可以持續(xù)抑制T細(xì)胞的活性，并且表現(xiàn)出了滿足正?；┌Y免疫治療的主要特征。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在人體多種腫瘤中，Siglec-15的mRNA表達(dá)量都是升高的，如：大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、膀胱癌、腎癌、肺癌和肝癌等。

研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阻斷Siglec-15，可以讓腫瘤微環(huán)境的免疫正?；?，且不會(huì)引起嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)。

另外，目前由耶魯大學(xué)領(lǐng)銜，抗Siglec-15抗體NC318已在包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并且正在招募患者。更多相關(guān)信息，可以咨詢好醫(yī)友。

最后，我們期待相關(guān)臨床研究能早日取得成功，為那些PD-1/PD-L1抑制劑治療無(wú)效的癌癥患者，也能受益于免疫療法。