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癌癥轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移這樣的遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，一直是癌癥死亡的重要原因。

而不同種類的癌癥也有著不同的轉(zhuǎn)移模式，比如乳腺癌，就經(jīng)常轉(zhuǎn)移到骨、肺、肝和腦;而肺腺癌則偏愛(ài)腦、骨、腎上腺和肝。

發(fā)現(xiàn)了嗎?在各種轉(zhuǎn)移癌中，肝臟可以說(shuō)是最常“中槍”的器官了，大約有1/3的腫瘤都可以轉(zhuǎn)移至肝臟。為什么會(huì)這樣呢?

肝臟是人體最大的腺體，同時(shí)接受肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重血供，而且消化道臟器的血流均經(jīng)門(mén)靜脈回流，血流量十分豐富，這也就有了癌癥轉(zhuǎn)移的血流動(dòng)力學(xué)假說(shuō)。但這并不能解釋所有的癌癥肝轉(zhuǎn)移。

近日，《自然》雜志上發(fā)表了賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心研究人員的一項(xiàng)新研究：在小鼠和人體胰腺中，某些分子可以傳播到肝臟并改變其環(huán)境，創(chuàng)造出有助于癌細(xì)胞侵襲的條件，并提出了腫瘤轉(zhuǎn)移的種子-土壤假說(shuō)。

在這項(xiàng)研究中，研究小組選用了胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)的小鼠模型，這是最常見(jiàn)的胰腺癌類型。胰腺癌的致死率非常高，在美國(guó)，其診斷后五年生存率僅8%。目前是美國(guó)癌癥死亡的第三大主要原因。胰腺癌致死率較高的原因之一在于，胰腺癌確診時(shí)通常已經(jīng)擴(kuò)散到其他部位，而最常見(jiàn)的部位就是肝臟。

他們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠的肝細(xì)胞中，都表現(xiàn)出STAT3激活;而在沒(méi)有腫瘤的小鼠肝細(xì)胞中，只有不到2%的STAT3激活。接著，他們與梅奧診所(Mayo Clinic Arizona)和賓夕法尼亞大學(xué)的其他研究團(tuán)隊(duì)合作，證明同樣的情況也可以發(fā)生在胰腺癌、結(jié)腸癌和肺癌患者身上。

圖1 來(lái)自胰腺的信號(hào)能幫助癌癥侵入肝臟

在小鼠中，由胰腺腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中的非癌成纖維細(xì)胞(結(jié)締組織的主要細(xì)胞)分泌的白細(xì)胞介素6(IL-6，一種被稱為細(xì)胞因子的免疫信號(hào)分子)，是癌癥侵入肝臟的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素(見(jiàn)圖1)。IL-6通過(guò)血液傳播到肝臟，并與肝細(xì)胞上的受體蛋白結(jié)合，并驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄因子蛋白STAT3的表達(dá)，然后通過(guò)磷酸化激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白STAT3。表達(dá)這種活化的STAT3的肝細(xì)胞會(huì)分泌蛋白質(zhì)SAA1和SAA2，這兩種蛋白充當(dāng)了癌細(xì)胞的“先遣部隊(duì)”，為癌細(xì)胞侵入肝臟做準(zhǔn)備。SAA蛋白吸引骨髓細(xì)胞，通過(guò)分泌抑制殺傷T細(xì)胞的細(xì)胞因子，來(lái)抑制機(jī)體的免疫監(jiān)視反應(yīng)。

SAA1和SAA2還驅(qū)動(dòng)肝星狀細(xì)胞(一種儲(chǔ)存細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)的肝細(xì)胞)的活化，創(chuàng)造癌細(xì)胞“播種”所需的“土壤”，從而有助于轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞的初始定植和生長(zhǎng)。一旦形成轉(zhuǎn)移性生態(tài)位，胰腺癌細(xì)胞就會(huì)侵入肝臟，形成肝轉(zhuǎn)移癌。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在敲除了IL-6的小鼠中，胰腺原發(fā)癌沒(méi)有受影響，不過(guò)肝臟中，STAT3的激活減弱了，SAA的表達(dá)也下降了。更重要的是，肝臟對(duì)轉(zhuǎn)移癌的接受度下降了，而封鎖住IL-6的受體也產(chǎn)生了相似的效果。

為了進(jìn)一步確定肝細(xì)胞中STAT3在促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員特異性敲除了小鼠肝細(xì)胞中的STAT3。同樣沒(méi)有影響胰腺原發(fā)癌，卻降低了肝臟對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的接受度，阻止了肝臟SAA的生成。而敲除SAA也同樣在不影響原發(fā)癌的情況下，減少了肝臟中的轉(zhuǎn)移癌。

該研究還發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否存在腫瘤，IL-6都會(huì)驅(qū)動(dòng)肝臟的變化。這意味著，任何與IL-6水平升高相關(guān)的情況，比如肥胖或心血管疾病等，都可能影響肝臟對(duì)癌細(xì)胞的接受程度。

肝臟轉(zhuǎn)移是癌癥死亡的主要原因之一，研究人員指出：該發(fā)現(xiàn)證實(shí)了靶向肝細(xì)胞的治療，有望防止癌癥擴(kuò)散到肝臟。