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林奇綜合征，又被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)，會增加罹患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等多種癌癥的風險，尤其是結(jié)直腸癌，風險高達70%~80%。

隨著基因檢測的逐漸普及，查出林奇綜合征的人越來越多。據(jù)估計，目前每280名美國人中就有1人患有這種疾病，共約110萬人。

如果查出林奇綜合征，該怎么辦呢?

應該及時進行相關(guān)癌癥篩查(如腸鏡)，及早發(fā)現(xiàn)癌前病變或早期癌癥;可服用低劑量阿司匹林來預防結(jié)直腸癌。

而癌癥預防性疫苗，則有望提供另一種阻止癌癥的更有效的方法。

好消息是：研究人員已在開發(fā)一種預防林奇綜合征患者癌癥疫苗方面邁出了第一步。

最近由威爾康奈爾醫(yī)療中心Steven Lipkin博士領(lǐng)導的團隊美國國家癌癥研究所資助的一種癌癥預防性疫苗的測試結(jié)果：與未接種疫苗的小鼠相比，接種該疫苗可以阻止林奇綜合征結(jié)腸腫瘤的生長，并延長了小鼠的存活時間。

林奇綜合征癌癥的共同突變

前面有說到：林奇綜合征是由遺傳基因突變引起的，這種基因突變阻止了細胞分裂時DNA錯誤的修復，這種缺陷被稱為錯配修復缺陷。

“這就像沒有使用DNA拼寫檢查器一樣，”美國國立癌癥研究所癌癥預防部門(DCP)的Asad Umar博士說。“如果沒有這種防御，DNA錯誤就會在細胞中累積，最終可能導致各種癌癥。”

微衛(wèi)星(microsatellites)又稱簡單重復序列，是存在于基因組中的一些小片段核苷酸的重復序列，具有高突變性。DNA 在復制過程中，尤其是微衛(wèi)星，可能會出現(xiàn)堿基錯配等錯誤，這些錯誤累積起來并一代代的傳遞下去，最終會產(chǎn)生基因突變進而導致細胞癌變。這種在DNA復制過程中產(chǎn)生的一些簡單重復序列的插入或缺失，被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤，它有可能產(chǎn)生一種新的蛋白質(zhì)，稱為新抗原，這對身體來說是非自然存在的，新抗原可以觸發(fā)免疫系統(tǒng)對制造這些蛋白質(zhì)的細胞發(fā)動攻擊。

此外，林奇綜合征癌癥患者體內(nèi)往往具有相同的微衛(wèi)星突變。例如，60%~80%的具有錯配修復缺陷的結(jié)腸直腸癌的患者中會出現(xiàn)TGFBR2基因中的特定微衛(wèi)星突變。

Weiner博士說，林奇綜合征患者體內(nèi)共有的腫瘤新抗原的存在，為研制一種單一類型疫苗的創(chuàng)造了可能性，這種疫苗可能適用于數(shù)百萬人。”

在過去癌癥疫苗開發(fā)的嘗試中，科學家們使用了在癌細胞中發(fā)現(xiàn)的高于正常水平的蛋白質(zhì)。但由于這些蛋白質(zhì)也是由正常細胞制造的，因此人們擔心會產(chǎn)生副作用。

Weiner博士指出：基于新抗原的疫苗不會存在這個問題。

開發(fā)和優(yōu)化癌癥疫苗

2011年，位于德國海德堡的德國癌癥研究中心DKFZ的研究人員開始對對患有晚期結(jié)直腸癌的人進行新抗原疫苗的臨床試驗，該患者的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性很高。

DCP預防癌癥臨床前藥物開發(fā)項目專注于私人部門癌癥預防方面的未滿足的需求，該項目認識到這種疫苗在林奇綜合征患者中預防癌癥的潛力。

Lipkin博士與DKFZ的研究人員一起獲得了PREVENT計劃的資助，用于開發(fā)小鼠的癌癥預防疫苗，并研究可能提高其療效的治療方法。

首先，科學家們從林奇綜合征小鼠模型中提取了32個結(jié)直腸腫瘤的DNA，并確定了13個共有的突變。然后，研究人員使用一種算法來預測哪些共享突變會產(chǎn)生新抗原，從而將候選基因的數(shù)量減少到10個。當他們把這10種新抗原注射到老鼠體內(nèi)時，其中4種引發(fā)了強烈的免疫反應。

這四種新抗原結(jié)合在一起，組成新的小鼠疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，在林奇綜合征小鼠模型中，注射疫苗和佐劑可以減少結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生，并延長小鼠的生存時間。

圖：免疫細胞(粉紅色和紅色)攻擊產(chǎn)生新抗原(藍色和橙色)的腫瘤細胞(藍色)。疫苗可以幫助免疫細胞識別新抗原。

圖片來源：J Immunol Res 2017.doi：10.1155 / 2017/5210459。CC BY 4.0。

“這是首批使用可能由DNA錯配修復缺陷形成的預期新抗原的癌癥免疫預防疫苗之一，”Umar博士說。

接下來，研究人員確定將疫苗與其他療法結(jié)合是否能提高其療效。

除了阿司匹林，研究還表明萘普生(Naprosyn)，一種常用的止痛藥和消炎藥，可以預防小鼠癌癥。萘普生在林奇綜合征患者中預防癌癥的潛力正在NCI資助的臨床試驗中進行評估。

Lipkin博士的團隊證明，萘普生在降低小鼠模型結(jié)腸腫瘤的發(fā)展方面優(yōu)于阿司匹林或?qū)φ罩委煛?/p>

萘普生似乎也能增強疫苗的效力。注射疫苗加萘普生的小鼠比只注射疫苗或注射疫苗加阿司匹林的小鼠活得更長。與單獨接種疫苗或疫苗加阿司匹林組的小鼠相比，接種萘普生疫苗加萘普生組識別疫苗新抗原的免疫細胞更多。

林奇綜合征診斷

如果研制出一種預防人類癌癥的疫苗，患有林奇綜合征的人將是候選對象。但在估計的110萬林奇綜合征患者中，只有不到5%的人知道自己患有林奇綜合征。

目前的指南建議結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌患者進行微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測。如果一個病人的腫瘤檢測呈微衛(wèi)星不穩(wěn)定性陽性，那么建議他們進行Lynch綜合征的檢測。

其他專業(yè)團體建議對所有診斷為結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的患者進行Lynch綜合征檢測。如果診斷為林奇綜合征，建議對患者的一級親屬也進行相關(guān)測試。

向人類疫苗邁進

為了開發(fā)一種適用于人類的新抗原疫苗，Lipkin博士和他的同事們計劃在林奇綜合征患者的早期結(jié)直腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)共同的新抗原。Lipkin博士指出，如果預防癌癥疫苗的人體試驗取得進展，將需要數(shù)年時間來確定它是否有效。

與此同時，他的團隊正在使用小鼠模型來更好地理解疫苗是如何工作的，以及癌細胞是如何對疫苗產(chǎn)生抗藥性的。