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一種新工具可用來研究癡呆癥患者腦細(xì)胞中積累的有毒蛋白質(zhì)。

這種工具首次成功地從人類神經(jīng)元中靶向清除了異常tau蛋白。

圖片來源：Wikipedia

最近，《忘不了餐廳》的熱播，引起人們對老年癡呆癥的關(guān)注。

老年癡呆之所以可怕，是因?yàn)楝F(xiàn)有治療方法不能從根本上治療它，也無法阻止其進(jìn)展。多年來，許多知名藥廠砸下重金，但都折戟于此。不過，我們還有希望。

哈佛大學(xué)丹娜法-伯癌癥研究所和麻省總醫(yī)院的科學(xué)家利用一種用來成像大腦的探針，成功地清除了腦細(xì)胞中一種與癡呆和其他神經(jīng)生成障礙相關(guān)的異常蛋白質(zhì)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《eLife》雜志上。

研究人員表示，阿爾茨海默病和其他類型的癡呆癥，與腦細(xì)胞中異常tau蛋白的積累有關(guān)。這種蛋白相當(dāng)于埋在患者腦細(xì)胞中的“隱形炸彈”。而他們相當(dāng)于發(fā)現(xiàn)了一種新型“拆彈工具”。它可以用來確定從細(xì)胞中迅速移除異常tau蛋白的效果，也有望成為預(yù)防或逆轉(zhuǎn)異常蛋白質(zhì)積聚的方法。

丹娜-法伯研究所Fleur Ferguson博士說：“Tau蛋白在細(xì)胞中起著重要作用，它結(jié)合并穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，從而使細(xì)胞成形。然而，在阿爾茨海默癥、額顳葉癡呆(FTD)和進(jìn)行性核上性麻痹等神經(jīng)退行性疾病中，腦細(xì)胞中會聚集異常tau蛋白，這可能與疾病的進(jìn)展有關(guān)。我們想進(jìn)一步了解這些異常蛋白質(zhì)在疾病中的作用。”

這種研究工具被稱為T807，是一種被放射性同位素修飾過的分子探針。T807專門與異常的tau蛋白結(jié)合，放射性元素的標(biāo)記可使它被PET檢測到。這種新工具可以用來研究阿爾茨海默癥等與tau異常聚集有關(guān)的疾病。

為了使T807具有新的用途，研究人員去掉了放射性標(biāo)簽，轉(zhuǎn)而將探針和一種與細(xì)胞降解有關(guān)的叫做E3連接酶配體的分子結(jié)合起來。這樣原來的T807就有了新的功能：不僅可以結(jié)合異常tau還能把它們降解。這個時候它還改了個名字叫QC-01-175。QC-01-175可以把異常tau標(biāo)記為需要分解的蛋白質(zhì)，再把它們送到細(xì)胞的垃圾處理中心分解掉。

當(dāng)研究人員在實(shí)驗(yàn)室把QC-01-175用于tau基因突變細(xì)胞(來自FTD患者)和正常細(xì)胞(來自健康志愿者)時，它發(fā)揮了預(yù)期的效果。它清除了FTD患者細(xì)胞中的異常tau，同時對健康志愿者神經(jīng)元中的tau影響很小。實(shí)驗(yàn)中雖然存在少量脫靶效應(yīng)(即干擾異常tau以外的蛋白質(zhì))，但問題不大，研究人員具有降低這種效應(yīng)的策略。更重要的是，用QC-01-175治療FTD細(xì)胞可降低其應(yīng)激易感性并提高生存率，這表明降解異常tau蛋白可能具有治療作用。

研究人員說，QC-01-175作為一種工具，有助于探索異常tau積累的過程，以及快速去除蛋白質(zhì)對細(xì)胞的影響。他們還強(qiáng)調(diào)了靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)或許還可以結(jié)合對細(xì)胞具有藥理作用的化合物。研究人員目前正在癡呆癥動物模型中探索這一策略，并將這項(xiàng)工作擴(kuò)展到針對其他導(dǎo)致神經(jīng)變性的蛋白質(zhì)上。

“這種靶向蛋白質(zhì)降解的創(chuàng)新策略是一種可能被開發(fā)用于其他難治性腦部疾病的潛在新方法。”合著者M(jìn)GH神經(jīng)學(xué)家Stephen J.Haggarty博士說：“我們對有望進(jìn)一步轉(zhuǎn)換這些工具用于各種神經(jīng)疾病的新型治療方法感到非常興奮。”