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制造蛋白質(zhì)是一個(gè)多步驟的過(guò)程--先是由DNA構(gòu)成的基因被翻譯成RNA，然后RNA為蛋白質(zhì)的制造提供指導(dǎo)。這個(gè)構(gòu)建過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵步驟叫做RNA剪接。就像電影剪輯一樣，RNA剪接會(huì)將一些片段剪掉或丟棄，并把剩余的片段縫合在一起。

紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)的最新研究表明，如果剪接不當(dāng)，可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。

MSK醫(yī)學(xué)科學(xué)家、人類(lèi)腫瘤學(xué)和發(fā)病機(jī)制項(xiàng)目Omar Abdel-Wahab專注于在他的實(shí)驗(yàn)室里研究這一過(guò)程。近期，他前后在《自然》雜志上發(fā)表了兩篇論文，探究特定的RNA剪接因子在不同癌癥中的作用。其中一項(xiàng)研究急性髓細(xì)胞白血病(AML)，另一項(xiàng)研究黑色素瘤，尤其是葡萄膜(眼)黑色素瘤。值得關(guān)注的是，這兩篇論文報(bào)道的研究已經(jīng)提出了用藥物靶向缺陷剪接因子治療癌癥的可能性。

Abdel-Wahab博士說(shuō)：“我們?cè)缙诘难芯堪l(fā)現(xiàn)，剪接因子突變?cè)诟鞣N癌癥類(lèi)型中發(fā)生的頻率都很高。這些突變改變了細(xì)胞中剪接機(jī)制的功能，實(shí)際上正助長(zhǎng)了癌癥的發(fā)生。”

AML的聯(lián)合治療

第一篇論文于10月2日發(fā)表在《自然》上，研究了一種叫作SRSF2的剪接因子。大約1/4的AML患者具有SRSF2突變，科研人員還驚訝的發(fā)現(xiàn)具有IDH2突變的人更可能出現(xiàn)SRSF2突變。Abdel-Wahab博士表示接下來(lái)他們將深入研究這種聯(lián)系。

IDH基因(IDH1和IDH2)在AML腫瘤中通常發(fā)生突變，加在一起也是大約存在于在1/4的AML患者中。過(guò)去的幾年里，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了一些針對(duì)這兩種突變的藥物，例如靶向IDH1的恩西地平(Idhifa)和靶向IDH2的ivosidenib(Tibsovo)。

Abdel-Wahab 博士解釋說(shuō)：“IDH突變已被證明可以驅(qū)動(dòng)白血病的發(fā)展。我們?cè)谶@篇論文中指出，由SRSF2突變引起的剪接錯(cuò)誤也是這個(gè)過(guò)程的一部分。這兩種突變之間的相互影響非常重要。”

Abdel-Wahab博士的實(shí)驗(yàn)室專注于開(kāi)發(fā)針對(duì)突變剪接因子的藥物，包括SRSF2。他已經(jīng)在用其中一種藥物進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃進(jìn)行更多的研究?，F(xiàn)在，他們?cè)噲D開(kāi)發(fā)一種同時(shí)針對(duì)兩種突變的AML藥物，從兩個(gè)方面同時(shí)打擊癌細(xì)胞。

正在研究特異性RNA剪接因子在不同癌癥中的作用的Omar Abdel-Wahab博士

一種新的黑色素瘤治療方法

第二篇論文于10月9日發(fā)表在《自然》上，Abdel-Wahab博士和他的同事研究了另一種剪接因子，稱為 SF3B1。SF3B1基因突變存在于許多癌癥中，包括一些類(lèi)型的白血病和許多實(shí)體瘤。它們最常見(jiàn)于葡萄膜黑色素瘤，這是一種罕見(jiàn)但侵襲性很強(qiáng)的眼癌。

在這項(xiàng)研究中，研究人員與西雅圖弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的研究人員合作，分析了幾類(lèi)癌癥患者的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)。

“我們想看看是否能找到突變?cè)谶@些疾病中所起作用的聯(lián)系。我們發(fā)現(xiàn)，這種突變正在以一種推動(dòng)癌癥形成的方式破壞剪接機(jī)制的關(guān)鍵部分。” Abdel-Wahab博士說(shuō)。

研究人員開(kāi)發(fā)出了一種方法來(lái)阻止由突變剪接因子引起的RNA剪接改變。他們沒(méi)有使用藥物，而是使用一小段稱為反義寡核苷酸的DNA。寡核苷酸是一種相對(duì)較新的治療形式，少數(shù)寡核苷酸藥物已獲得FDA批準(zhǔn)，主要用于遺傳性神經(jīng)疾病。在實(shí)驗(yàn)室SF3B1突變的細(xì)胞培養(yǎng)物中使用反義寡核苷酸后，研究人員發(fā)現(xiàn)它阻礙了癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。然后，他們?cè)谥踩肫咸涯ず谏亓龌颊邩颖镜男∈笊砩蠝y(cè)試了這種療法，結(jié)果明顯縮小的腫瘤的大小。

現(xiàn)在，研究人員希望最終能夠開(kāi)始臨床試驗(yàn)。“這是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作，但我們認(rèn)為這是一種有希望的做法。”Abdel-Wahab博士說(shuō)。