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在過(guò)去20年間，晚期黑色素瘤患者的預(yù)后得到了極大的改善。黑色素瘤的治療堪稱(chēng)是醫(yī)學(xué)上最成功的故事之一。

轉(zhuǎn)移性黑色素瘤曾經(jīng)幾乎被判死刑，平均存活時(shí)間不到一年，一度被稱(chēng)為“癌王”?，F(xiàn)在，有些病人已存活好幾年，甚至有些已經(jīng)超過(guò)10年。這些變化是多種因素綜合作用的結(jié)果，好醫(yī)友為您梳理如下。

生存率大大改善

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)最近發(fā)表的癌癥報(bào)告強(qiáng)調(diào)了在減少因黑色素瘤導(dǎo)致的過(guò)早死亡方面取了驚人進(jìn)展。從2012年到2016年，死亡率平均下降約5%。值得注意的是，其中美國(guó)黑人的比例更高，約為9%。

ACS國(guó)家辦公室副首席醫(yī)療官J. Leonard Lichtenfeld博士說(shuō)：“對(duì)于這樣一種嚴(yán)重的惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，這個(gè)變化令人震驚。我們以前的確幾乎束手無(wú)策。”

不過(guò)他強(qiáng)調(diào)，目前仍有部分晚期黑色素瘤患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)。

8年前，我們還只有“兩板斧”

直到2011年，只有兩種治療方法被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤：達(dá)卡巴嗪化療和高劑量白細(xì)胞介素2(HD IL-2)免疫治療，兩種方法都不能非常有效地延長(zhǎng)生命。

達(dá)卡巴嗪是1975年首個(gè)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的全身藥物，也是最后一個(gè)獲批用于該適應(yīng)癥的化療藥物?；熢?jīng)是治療的標(biāo)準(zhǔn)，但現(xiàn)在通常被用作三線(xiàn)治療。

紐約西奈山Tisch癌癥研究所黑素瘤醫(yī)學(xué)腫瘤項(xiàng)目主任Philip Friedlander博士說(shuō)：“達(dá)卡巴嗪有5%-20%的應(yīng)答率，但沒(méi)有總的生存效益。隨后的聯(lián)合化療研究也沒(méi)有顯示出任何生存效益，這非常令人失望。”

HD IL-2在1998年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，有效率約為16%，持久有效率約為5%。但這只針對(duì)極少數(shù)能夠抵抗心肺副作用和其他毒性的患者。還有1995年獲得FDA批準(zhǔn)的干擾素α-2b被用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的輔助治療，但實(shí)際上它并沒(méi)有延長(zhǎng)總生存期，并且有顯著的毒性。

靶向治療帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)

自1990年以來(lái)，人類(lèi)基因組計(jì)劃的正式啟動(dòng)為破譯癌癥的發(fā)病機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。腫瘤的遺傳和表觀遺傳改變的發(fā)現(xiàn)，使得有針對(duì)性的治療和診斷試驗(yàn)得以發(fā)展，以確定最有可能受益的患者。

BRAF突變最初在2002年被發(fā)現(xiàn)，其中V600E是最常見(jiàn)的突變。BRAF突變?cè)谠S多癌癥類(lèi)型中都有涉及，但在黑色素瘤中非常普遍，大約一半的患者攜帶該種突變。

研究人員開(kāi)始研究抑制BRAF的小分子，為新的靶向治療鋪平了道路。2011年，維羅非尼(vemurafenib)被FDA批準(zhǔn)用于不能切除或轉(zhuǎn)移的BRAF-V600E突變黑色素瘤患者。兩年后，達(dá)拉非尼(dabrafenib)也獲批了相同的適應(yīng)癥。

在這之后，其他一些靶向藥物也相繼獲得批準(zhǔn)，包括MEK抑制劑和不同藥物的組合。

免疫治療創(chuàng)造奇跡

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)是癌癥免疫治療的一個(gè)非常重要的進(jìn)展。但事實(shí)上，早期的試驗(yàn)結(jié)果并不是很樂(lè)觀。不過(guò)早期試驗(yàn)表明CTLA-4抗體值得在人體試驗(yàn)中檢測(cè)。

一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)出現(xiàn)在2010年，當(dāng)年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上報(bào)告的結(jié)果首次表明，在一項(xiàng)3期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中患者的總體生存率有所提高。

該試驗(yàn)針對(duì)的是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，實(shí)驗(yàn)組接受伊匹木單抗(ipilimumab)加肽疫苗治療，中位生存期為10個(gè)月;對(duì)照組僅接受疫苗治療，中位生存期為6.4個(gè)月。另外，與肽疫苗相比，伊匹木單抗使12個(gè)月(46%對(duì)25%)和24個(gè)月(24%對(duì)14%)的存活率幾乎翻了一倍。

基于此，靶向CTLA-4的伊匹木單抗成為第一個(gè)獲批用于黑色素瘤治療的檢查點(diǎn)抑制劑。另外值得一提的是，在十年前的這項(xiàng)研究中，有一部分患者從最初的四次給藥中存活下來(lái)，并且到現(xiàn)在一直表現(xiàn)良好。

緊跟在伊匹木單抗之后的是程序性細(xì)胞死亡(PD)抑制劑，例如帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武單抗(nivolumab)。與伊匹木單抗相比，它們的反應(yīng)率、無(wú)進(jìn)展和總生存率更高，并且嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率更低。

聯(lián)合免疫治療：1+1>2

黑色素瘤領(lǐng)域的另一項(xiàng)進(jìn)展是將兩種不同作用機(jī)制的免疫治療藥物結(jié)合起來(lái)。例如伊匹木單抗和納武單抗聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)使用兩種藥物有更好的效果。最近報(bào)道的CheckMate 067試驗(yàn)顯示，伊匹木單抗和納武單抗聯(lián)合用藥的5年總生存率為52%，納武單抗單獨(dú)使用為44%，伊匹木單抗單獨(dú)使用為26%。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)合作專(zhuān)家、南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院臨床副教授、比弗利山莊癌癥中心腫瘤專(zhuān)家及皮膚癌研究所主任Steven J. O’Day博士認(rèn)為，黑色素瘤是可以被治愈的。盡管談治愈可能還為時(shí)尚早，但目前的結(jié)果已表明，一些患者可以存活多年，甚至實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存。