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近年來(lái)，有無(wú)數(shù)研究和臨床試驗(yàn)希望通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境，來(lái)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的反應(yīng)，讓免疫治療更有效(包括“當(dāng)紅明星免疫療法”免疫檢查點(diǎn)抑制劑)。

然而，多數(shù)患者的腫瘤屬于“冷腫瘤”，即腫瘤中沒(méi)有足夠的免疫細(xì)胞或者抑制了免疫系統(tǒng)抗腫瘤的能力。而增加腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞，可以把腫瘤從“冷”變成“熱”，使免疫系統(tǒng)更易識(shí)別癌細(xì)胞。“熱腫瘤”對(duì)免疫治療的反應(yīng)率更高，患者的生存率也更高。

美國(guó)拉什大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的專家發(fā)現(xiàn)，向腫瘤內(nèi)注射流感疫苗(包括FDA批準(zhǔn)的季節(jié)性流感疫苗)會(huì)使腫瘤由“冷”變“熱”。該研究近日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(PNAS)》上。

滅活流感疫苗，讓“冷”腫瘤變“熱”

目前，一些免疫療法利用活的病原體(“溶瘤病毒”)作為癌癥治療方法，但這些療法僅在有限的患者和癌種中顯示出持久的療效。

“人體對(duì)流感病毒等病原體及其成分有著強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。如何借此改善我們對(duì)某些腫瘤的免疫反應(yīng)呢?”Andrew Zloza醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。

根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)，那些因流感引起肺部感染而住院的肺癌患者，比未患流感的肺癌患者活得更久。他們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

“然而，活病毒感染還有許多未解之謎。這種作用在那些流感不會(huì)感染到的部位的腫瘤中無(wú)效，比如皮膚癌。”為找到一種替代活病毒的方法，研究人員將流感病毒滅活，開(kāi)發(fā)出一種流感疫苗。

他們發(fā)現(xiàn)，將這種疫苗直接注射到小鼠的皮膚黑色素瘤中，會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)變緩或縮小。這種疫苗通過(guò)增加腫瘤中一種免疫刺激細(xì)胞(樹(shù)突狀細(xì)胞)的比例，而使腫瘤變“熱”，激活CD8+T細(xì)胞，從而識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。

更值得一提的是：在小鼠身體一側(cè)的黑色素瘤中注射疫苗，不僅會(huì)延緩該側(cè)腫瘤生長(zhǎng)，甚至還會(huì)延緩另一側(cè)未注射疫苗的皮膚腫瘤的生長(zhǎng)。

研究者在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌小鼠模型中也觀察到了相似的結(jié)果。在原發(fā)腫瘤中注射疫苗后，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)和乳腺腫瘤肺轉(zhuǎn)移都得到延緩。

基于這一結(jié)果，研究人員希望在患者患者身上的一種腫瘤中注射流感疫苗，使得其他腫瘤也產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

FDA批準(zhǔn)的流感疫苗也能延緩腫瘤的生長(zhǎng)

既然新開(kāi)發(fā)的流感疫苗可以成功治療腫瘤，那么，那些已獲FDA批準(zhǔn)的季節(jié)性流感疫苗是否也可用于腫瘤治療呢?

研究人員說(shuō)，這些疫苗已在數(shù)百萬(wàn)人中使用，安全性已得到充分證明，因而用這些流感疫苗來(lái)治療癌癥可以迅速應(yīng)用于臨床。

結(jié)果真如他們所料，注射這類流感疫苗還真可以減緩腫瘤的生長(zhǎng)。

為此，研究人員開(kāi)發(fā)了一種叫“AIR-PDX”的人源化小鼠模型。他們將癌癥患者的腫瘤組織(肺部腫瘤及黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶)和免疫細(xì)胞移植到免疫缺陷的小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，在這些腫瘤中注射流感疫苗會(huì)使得腫瘤縮小，而未經(jīng)治療的腫瘤則繼續(xù)生長(zhǎng)。

流感疫苗與免疫療法相結(jié)合

如今，將新療法與現(xiàn)有的癌癥一線療法進(jìn)行對(duì)照或者聯(lián)合使用成為趨勢(shì)。研究人員嘗試將流感疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用。免疫檢查點(diǎn)抑制可激活免疫細(xì)胞，使其對(duì)抗腫瘤。

研究人員發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用流感疫苗時(shí)，無(wú)論腫瘤是否對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有反應(yīng)，都可以減緩腫瘤的生長(zhǎng)。而當(dāng)流感疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)減緩更明顯。

結(jié)果表明：無(wú)論患者對(duì)其他免疫治療是否有反應(yīng)，都能夠從流感疫苗注射中受益。這有望讓更多癌癥患者受益于免疫治療。

注意!流感疫苗注射并非萬(wàn)能

這項(xiàng)研究使用了5種針對(duì)2017-2018年流感季的流感疫苗。其中4種疫苗在治療腫瘤上取得了相同的效果。

一種使用合成佐劑(免疫調(diào)節(jié)劑)的流感疫苗則無(wú)抗癌作用，并且維持了其他免疫抑制性細(xì)胞(調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Bregs)會(huì)分泌抗炎細(xì)胞因子，抑制淋巴細(xì)胞的增殖(包括效應(yīng)T細(xì)胞))。當(dāng)從疫苗中除去佐劑后，它也開(kāi)始起作用。同樣，當(dāng)B細(xì)胞被移除時(shí)，疫苗也開(kāi)始有效。

所有5種疫苗都提供了預(yù)防流感的保護(hù)，但有一種疫苗在抑制腫瘤生長(zhǎng)方面無(wú)效。這說(shuō)明與病原體對(duì)抗腫瘤所需的免疫反應(yīng)原理之間存在脫節(jié)，需要進(jìn)一步考慮免疫療法中包含哪些佐劑以及哪些疫苗可以用于治療癌癥。

使用FDA批準(zhǔn)的流感疫苗，有望加快臨床試驗(yàn)

下一步，研究者計(jì)劃開(kāi)展流感疫苗腫瘤注射療法的相關(guān)臨床試驗(yàn)。通常，新療法需要經(jīng)過(guò)四期臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)8~10年才能獲批上市。但由于季節(jié)性流感疫苗已獲得FDA批準(zhǔn)，因此該臨床試驗(yàn)的周期可能會(huì)大大縮短。

“我們目前也在研究使用其他疫苗，但季節(jié)性流感疫苗的安全已有保障，建議年齡在6個(gè)月以上的大多數(shù)人群接種，包括大多數(shù)癌癥患者。”