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多發(fā)性骨髓瘤風險因素：意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)增加了患多發(fā)性骨髓瘤的風險。 MGUS以每年1%至2%的速率轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤，并且?guī)缀跛卸喟l(fā)性骨髓瘤病例都在MGUS之前。

被診斷患有這種癌前病癥的個體在前5年以每年10%的速度發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤，在接下來的5年中每年3%，然后每年1%。

肥胖與多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)，每增加體重指數(shù)5，風險增加11%。

病理生理學

B淋巴細胞從骨髓開始并移至淋巴結(jié)。隨著它們的進展，它們在細胞表面成熟并顯示出不同的蛋白質(zhì)。當它們被激活以分泌抗體時，它們被稱為漿細胞。

多發(fā)性骨髓瘤在離開被稱為生發(fā)中心的淋巴結(jié)部分后在B淋巴細胞中發(fā)展。與MM細胞最密切相關(guān)的正常細胞系通常被認為是活化的記憶B細胞或漿細胞的前體，即漿母細胞。

免疫系統(tǒng)可以嚴格控制B細胞的增殖和抗體的分泌。當染色體和基因受損時，通常通過重排，這種控制就會喪失。通常，啟動子基因移動(或易位)到染色體，在那里它刺激抗體基因過度產(chǎn)生。

在多發(fā)性骨髓瘤患者中經(jīng)常觀察到免疫球蛋白重鏈基因和致癌基因之間的染色體易位。這種突變導致癌基因失調(diào)，這被認為是骨髓瘤發(fā)病機制中的重要起始事件。結(jié)果是漿細胞克隆的增殖和基因組不穩(wěn)定性導致進一步的突變和易位。在所有骨髓瘤病例中約50%觀察到染色體14異常。在約50%的病例中也觀察到13號染色體(部分)的缺失。

漿細胞產(chǎn)生細胞因子[26](尤其是IL-6)會引起大部分局部損傷，例如骨質(zhì)疏松癥，并產(chǎn)生惡性細胞茁壯成長的微環(huán)境。血管生成(新血管的產(chǎn)生)增加。

產(chǎn)生的抗體沉積在各種器官中，導致腎衰竭，多發(fā)性神經(jīng)病和各種其他骨髓瘤相關(guān)癥狀。

表觀遺傳

在研究多發(fā)性骨髓瘤細胞和正常漿細胞的DNA甲基化譜的研究中，觀察到從干細胞到漿細胞的逐漸去甲基化。在多發(fā)性骨髓瘤中具有增強子相關(guān)染色質(zhì)標記的內(nèi)含子區(qū)域中觀察到的CpG甲基化模式與未分化前體和干細胞相似。這些結(jié)果可能代表多發(fā)性骨髓瘤的從頭表觀遺傳重編程，導致獲得與干性相關(guān)的甲基化模式。

遺傳學

許多基因的突變與這種情況有關(guān)。這些包括ATM，BRAF，CCND1，DIS3，F(xiàn)AM46C，KRAS，NRAS和TP53。

發(fā)展

剛才描述的遺傳和表觀遺傳變化以逐步的方式發(fā)生。最初的變化，通常涉及引用的染色體14易位之一，建立了骨髓漿細胞的克隆，其引起稱為未確定顯著性的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)的無癥狀病癥。 MGUS是一種惡變前病癥，其特征在于骨髓中的漿細胞數(shù)量增加或骨髓瘤蛋白免疫球蛋白的循環(huán)。進一步的遺傳或表觀遺傳變化產(chǎn)生新的骨髓漿細胞克隆，通常是原始克隆的后代，導致更嚴重但仍無癥狀的癌前病變，稱為陰燃多發(fā)性骨髓瘤。陰燃多發(fā)性骨髓瘤的特征在于骨髓漿細胞數(shù)量的增加或循環(huán)骨髓瘤蛋白水平高于MGUS中所見的水平。

隨后的遺傳和表觀遺傳變化導致新的，更具侵略性的漿細胞克隆，其導致循環(huán)骨髓瘤蛋白水平進一步升高，骨髓漿細胞數(shù)量進一步增加，或者一種或多種特異性細胞發(fā)育一組“CRAB”癥狀(見下面的診斷部分)。這些最后的變化是診斷惡性多發(fā)性骨髓瘤和治療該疾病的基礎(chǔ)。

在一小部分多發(fā)性骨髓瘤病例中，進一步的遺傳和表觀遺傳變化導致漿細胞克隆的發(fā)展，其從骨髓進入循環(huán)，侵入遠處組織，從而引起所有漿細胞惡液質(zhì)，血漿中最惡性的細胞白血病。因此，漿細胞或其前體中的基本遺傳不穩(wěn)定性導致疾病的以下進展：

未確定意義的單克隆丙種球蛋白病→郁積型多發(fā)性骨髓瘤→多發(fā)性骨髓瘤→漿細胞白血病

無癥狀，通常通過在用于其他目的的血清蛋白電泳測試中檢測骨髓瘤蛋白來偶然診斷出具有未確定意義的單克隆γ免疫球蛋白和郁積型多發(fā)性骨髓瘤。

不明確意義的單克隆伽瑪病是一種相對穩(wěn)定的病癥，其中3%的50歲人群和5%的70歲人群患病;它以每年0.5-1%的病例發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤;陰霾多發(fā)性骨髓瘤在前5年以每年10%的速度發(fā)生，但在接下來的5年內(nèi)每年急劇下降至3%，之后每年下降1%。

總體而言，好醫(yī)友了解到，大約2-4%的多發(fā)性骨髓瘤病例最終發(fā)展為漿細胞白血病。