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宮頸癌在全世界惡性腫瘤發(fā)病率位居女性的第4位，在全球范圍內(nèi)平均每年有52.76萬新增病例和26.57萬例死亡病例。

在中國，宮頸癌的發(fā)病率和病死率依然處于相當高的水平，年輕婦女(<35歲)宮頸癌患者的構成比從9%上升到24%。對宮頸癌患者的治療仍是根據(jù)腫瘤分期進行手術、化療、放療等傳統(tǒng)治療。

雖然早期宮頸癌治愈率較高，但是晚期或復發(fā)的宮頸癌仍然預后較差。近10年來，應用靶向藥物治療晚期腫瘤已成為醫(yī)學領域的研究熱點，靶向藥物可以在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點設計相應的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點相結合而發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以，分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。

2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準貝伐單抗治療晚期宮頸癌，為靶向藥物治療晚期、復發(fā)宮頸癌開啟新的篇章。本文將對目前應用于晚期宮頸癌患者的靶向藥物治療現(xiàn)狀和未來進行綜述。

一、抗血管生成治療

血管生成在宮頸癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。在臨床實踐中，對細胞學異常的患者進行陰道鏡檢查通常能觀察到異常的血管生成。在分子水平方面，宮頸內(nèi)HPV病毒感染的細胞可表達病毒蛋白E6和E7。E6和E7蛋白分別通過泛素化抑癌基因p53和滅活視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白及產(chǎn)生缺氧誘導因子來上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達和促進腫瘤血管的生成。

1、血管內(nèi)皮生長因子抗體

貝伐單抗(Bevacizumab)是重組的人源化單克隆抗體，能與人血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)結合起到抗腫瘤血管生成的作用。

在一項對46例復發(fā)宮頸癌患者進行貝伐單抗單藥治療的Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，11例患者(23.9%)至少處于6個月的無進展生存期，5例患者(11%)有部分緩解，中位無進展生存期和中位總生存期分別是3.4個月和7.9個月。

2、血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制

西地尼布(Cediranib)是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1-3的酪氨酸激酶抑制，能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子的信號傳遞和抑制干細胞因子受體(CKIT)的活性達到抗腫瘤的目的。2014年，Symonds等研究發(fā)現(xiàn)，接受卡鉑和紫杉醇聯(lián)合西地尼布治療的患者比單純接受化療加安慰劑的患者獲得更為延長的無進展生存期[8.1個月vs. 6.7個月，風險比(HR)=0.58，80%CI 0.40～0.85;單側P=0.032]。

舒尼替尼(sunitinib)是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制血小板源性生長因子、血管內(nèi)皮生長因子和干細胞因子受體(CKIT)。在Ⅱ期19例患者臨床試驗中，雖然16例患者獲得了平均4.4個月的病情穩(wěn)定期，但是試驗沒有觀察到患者對藥物的客觀反應，同時由于明顯藥物不良反應無法評估患者的無進展生存期和總生存期的獲益。

帕唑帕尼(Pazopanib)同樣是多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑。在納入了帕唑帕尼和另一種表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼(Lapatinib)的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與拉帕替尼相比較，帕唑帕尼更能提高患者的總生存時間(50.1周vs. 37周)和無進展生存期(17.1周vs.18.1周)。但是兩者的聯(lián)合用藥與單藥治療組相比，并沒有觀察到明顯的臨床獲益，而且還伴隨不良反應發(fā)生率的升高，因此聯(lián)合治療方案被終止。

二、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑

雷帕霉素靶蛋白在血管形成，細胞的增殖和分化過程中起到重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸癌組織中可觀察到mTOR途徑的激活，雷帕霉素靶蛋白受到抑制時可促進宮頸癌細胞的凋亡。替西羅莫司(Temsirolimus)是一種mTOR抑制劑，與細胞內(nèi)蛋白(FKBP-12)結合，形成藥物-蛋白復合物，抑制mTOR活性，從而控制細胞增殖。Tinker等的研究中，使用替西羅司治療38例宮頸癌患者，19例患者出現(xiàn)平均6.5個月的病情穩(wěn)定期，1例患者出現(xiàn)腫瘤部分緩解，6個月的疾病無進展發(fā)生率約28%。而且沒有大于三級的不良反應發(fā)生。

三、PARP抑制劑

PARP是存在于多數(shù)真核細胞中的一個多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶。它通過識別結構損傷的DNA片段而被激活，對損傷的DNA進行修復。

維利帕尼(Veliparib)是一種口服的PARP抑制劑，在拓撲替康聯(lián)合維利帕尼治療復發(fā)或晚期27例宮頸癌患者的臨床試驗中，只有2例患者腫瘤部分緩解，4例患者獲得超過6個月的疾病無進展期。

好醫(yī)友表示：FDA已經(jīng)批準奧拉帕尼(PARP-1抑制劑)用于治療BRCA基因突變的復發(fā)卵巢癌患者。研究還發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑能夠有效殺滅順鉑耐藥的宮頸癌細胞。