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痛風(fēng)是由于體內(nèi)尿酸生成增多，和(或)尿酸排泄減少而致的血尿酸(serum uric acid ，sUA)水平升高，形成單鈉尿酸鹽結(jié)晶(monosodium urate crystals，MSUC)，沉積在關(guān)節(jié)及周圍組織和腎中，從而引起自身炎癥反應(yīng)和關(guān)節(jié)形態(tài)學(xué)改變的一種代謝性疾病。痛風(fēng)是成年男性中最普遍的一種炎性關(guān)節(jié)病，并且在發(fā)達(dá)國家其患病率呈上升趨勢，已成為威脅人類健康的嚴(yán)重代謝性疾病。

降低sUA 水平，使其低于飽和閾值，可使現(xiàn)有的 MSUC 溶解，從而防止新晶體進(jìn)一步形成。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)把降低血尿酸水平作為治療痛風(fēng)的指標(biāo)，建議sUA 不得>357 μmol/L，由此可見降低sUA 水平是治療痛風(fēng)、預(yù)防痛風(fēng)復(fù)發(fā)的重要措施。目前，用于抗高尿酸血癥的藥物主要有 4 大類：以嘌呤代謝關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)的降尿酸藥物：托匹司他和烏地(ulodesine);以腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的降尿酸藥物：來辛奴拉(lesinurad)、RDEA3170、阿鹵芬酯(arhalofenate)和 UR- 1102;黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase，XOR)和腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的雙重抑制劑：KUX- 1151 和RLBN1001;尿酸氧化酶：培格洛替酶(pegloticase，Krystexxa)和拉布立酶(rasburicase，F(xiàn)asturtec)。

1、 以嘌呤代謝關(guān)鍵酶為靶點(diǎn)的降尿酸藥物

黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase，XOR)是體內(nèi)嘌呤分解代謝過程中的關(guān)鍵酶，包括黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)和黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase，XDH)，均能催化次黃嘌呤和黃嘌呤生成尿酸。目前用于臨床治療痛風(fēng)的一線藥物別嘌醇(allopurinol)就屬于這一類藥物，具有較強(qiáng)的降尿酸效果，但別嘌醇會(huì)引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)、抑制骨髓造血功能等不良反應(yīng)。另一個(gè)上市不久的XOR 抑制劑非布索坦，其降尿酸作用優(yōu)于別嘌醇，對(duì)別嘌醇過敏患者也安全有效。

托匹司他(FYX-051)由日本富士藥品株式會(huì)社研發(fā)，是一種新的選擇性XOR 抑制劑，其IC50 值為 5.3 nmol/L，穩(wěn)態(tài)動(dòng)力學(xué)研究顯示該藥最初以競爭性結(jié)合方式抑制XOR 活性，其Ki 值為5.7 nmol/L，之后與XOR 形成穩(wěn)定的酶-抑制劑復(fù)合物，解離半衰期為20.4 h，并且酶活性不能完全恢復(fù)。體內(nèi)研究表明，托匹司他劑量和時(shí)間依賴性地降低氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠的血尿酸水平，其ED50 值為0.15 mg/kg，顯示出高效的特點(diǎn)。已于2013 年6月在日本獲得批準(zhǔn)上市。

烏地辛(BCX4208)是一種嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleoside phosphorylase，PNP)抑制劑，與黃嘌呤氧化酶抑制劑或選擇性XOR 抑制劑相比，能更強(qiáng)地抑制尿酸前體的產(chǎn)生。該藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)給予85 名痛風(fēng)患者服用不同劑量(40 ~ 240 mg/d)，結(jié)果表明80 mg/d 給藥組中30%痛風(fēng)受試者的血尿酸水平降到<357 μmol/L，21%<297.5 μmol/L，但無<238 μmol/L 的患者;240 mg/d 給藥組中77%的患者的血尿酸降到<357 μmol/L、54%<297.5 μmol/L、23%<238 μmol/L，并且給藥組的不良反應(yīng)與安慰劑組比較未見顯著差異，但高劑量組腹瀉(20%)和出疹(13%)情況較低劑量組更多。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究了該藥低劑量(20、40和80 mg/d)的聯(lián)合不同劑量的別嘌醇的降尿酸效果，發(fā)現(xiàn)有協(xié)同降低sUA 的作用，當(dāng)服用烏地辛40 mg/d 和別嘌醇300 mg/d時(shí)全部受試者的sUA降到了<357 μmol/L。值得注意的是，雖然其作為一種PNP 抑制劑，有顯著的降尿酸效果，但由于PNP 缺乏時(shí)會(huì)引起免疫缺陷和自身免疫性疾病，所以安全性不是很理想。

2 、以腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體為靶點(diǎn)的降尿酸藥物

在痛風(fēng)治療中，促尿酸排泄是另一個(gè)重要的降尿酸療法。在全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，腎分布有多個(gè)與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，影響著腎尿酸的排泄，如尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 1(urate anion trans? port protein 1，URAT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 9(glucose transporter 9，GLUT9)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族(or?ganic anion transporters，OAT)等。URAT1 是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體中的一員，由SLC22A12 編碼，是一種尿酸-陰離子交換體，臨床上用的促尿酸排泄藥如苯溴馬隆即是通過抑制該轉(zhuǎn)運(yùn)體的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能而達(dá)到降低血尿酸水平，治療痛風(fēng)的效果。GLUT9 屬于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體家族，由SLC2A9 基因編碼，最初被命名為URATv1，GLUT9 的多態(tài)性與尿酸的腎排泄變化相關(guān)聯(lián)，影響著血尿酸水平，是一個(gè)電壓門控性的、高親和力的腎尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。OAT4 由SLC22A11 基因編碼，是一個(gè)低親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體，它與噻嗪類降壓藥引起的高尿酸血癥有關(guān)。ABCG2是三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2，它剛被發(fā)現(xiàn)時(shí)作為一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，但最近發(fā)現(xiàn)其與腎小管和腸的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。

目前臨床上使用的促進(jìn)尿酸排泄藥物非常有限，有苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮(苯磺唑酮，sulfin? pyrazone)等，但研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆有引起暴發(fā)性肝炎的危險(xiǎn)，已從歐洲市場撤出，美國也因此未批準(zhǔn)上市;而丙磺舒和苯磺唑酮均有抑制造血功能的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

來辛奴拉(lesinurad，RDEA594)是(一種非核苷的逆轉(zhuǎn)錄酶劑)RDEA806 的活性代謝產(chǎn)物。它能抑制URAT1 和OAT4 的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而促進(jìn)尿酸在腎的排泄。該藥2 次Ⅱb 臨床試驗(yàn)表明，給予輕、中度腎損傷的痛風(fēng)受試者用200、400 和 600 mg/d，腎尿酸排泄增多，其血尿酸水平降低程度與腎功能正常的痛風(fēng)受試者類似，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示腎功能輕、中度損傷不影響該藥的療效，尤其適用于腎功能受損的患者。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，該藥200 和400 mg/d 與別嘌醇或非布索坦聯(lián)合用藥，有效率可達(dá)90%，并且對(duì)別嘌醇療效差的患者，使用該藥聯(lián)合別嘌醇的療效要優(yōu)于別嘌醇聯(lián)合非布索坦用藥。另一項(xiàng)多中心開放性臨床試驗(yàn)研究了非布索坦(40 或 80 mg/d)與該藥(400 mg/d)聯(lián)合用藥持續(xù) 7 d，然后在第8 天將來辛奴拉劑量改為600 mg/d繼續(xù)與非布索坦聯(lián)合用藥持續(xù)7 d，結(jié)果顯示，幾乎100%的受試者都實(shí)現(xiàn)了血尿酸水平<357、297.5 和238 μmol/L 的目標(biāo)，而且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，只有惡心、腹瀉、便秘等常見不良反應(yīng)，安全性較好，提示聯(lián)合使用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物產(chǎn)生的降尿酸作用比增加單一藥物劑量的效果更顯著。該藥已2015 年12 月在美國經(jīng)食品藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑用于高尿酸血癥和(或)痛風(fēng)的治療。上市后的進(jìn)一步用藥相關(guān)信息尚未報(bào)道。

RDEA3170 是新一代的URAT1 選擇性抑制劑，是Ardea Bioscience 公司在來辛奴拉的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化而來，與來辛奴拉相比在治療痛風(fēng)方面有更大的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，RDEA3170 體外對(duì)URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的抑制作用是苯溴馬隆的3 倍、是磺吡酮和丙磺舒的100 倍。在日本痛風(fēng)患者和無臨床癥狀的高尿酸血癥患者中已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)了其降尿酸作用。結(jié)果表明，其給藥劑量為5～ 12.5 mg/d，血尿酸水平平均降低>60%。目前，正在開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其最佳治療劑量，以及與非布索坦和別嘌醇的聯(lián)合用藥，研究結(jié)果尚未發(fā)布。

阿鹵芬酯(MBX-102)是鹵芬酯(降脂酰胺，halofe? nate)的對(duì)映體，通過抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1、 OAT4 和OAT10，減少尿酸的重吸收，且在體內(nèi)和體外MSUC-誘發(fā)的炎癥模型中，該藥減少了白細(xì)胞介素-1(IL-1)的產(chǎn)生。提示該藥不僅有促尿酸排泄作用，還有抗炎作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，健康志愿者和糖尿病受試者服用該藥600 mg/d 3~6 個(gè)月，血尿酸水平普遍降低20%～40%，盡管大多數(shù)受試者的血尿酸水平正常，并未因腎功能受損而影響其促尿酸排泄作用。另一項(xiàng)研究表明，當(dāng)給藥劑量為400 mg/d 時(shí)，降血尿酸有效率為20%;而劑量為600 mg/d時(shí)，有效率為27%(sUA<357 μmol/L)。將該藥800 mg加非布索坦80 mg 聯(lián)合用藥，血尿酸水平<238 μmol/L 的有效率為79%。迄今分別開展了該藥單藥治療、聯(lián)合別嘌醇、聯(lián)合非布索坦的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，均表明了它是有效的促尿酸排泄藥，有良好的應(yīng)用潛力。

UR-1102 是一種新的促尿酸排泄藥。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，與苯溴馬隆相比，該藥具有對(duì)URAT1 更強(qiáng)的抑制作用和更高的選擇性，體內(nèi)研究表明它能增加實(shí)驗(yàn)猴的尿酸排泄分?jǐn)?shù)和降低血尿酸水平，其效價(jià)強(qiáng)于苯溴馬隆。2015 年，該藥在韓國開展Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)其安全性、藥動(dòng)和藥效學(xué)等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3、黃嘌呤氧化還原酶和腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體雙重抑制劑

XOR 在尿酸生成過程中起到關(guān)鍵作用，而 URAT1 則與尿酸腎排泄過程中尿酸的重吸收環(huán)節(jié)相關(guān)，所以能對(duì)URAT1 和XOR 有雙重作用的藥物，不但阻斷了尿酸的生成，還促進(jìn)了尿酸的排泄，因此對(duì)痛風(fēng)的治療有著深遠(yuǎn)的意義，但目前發(fā)現(xiàn)的此類藥物非常少。

KUX-1151 是第1 個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的具有對(duì)XO和URAT1 雙重作用的藥物，為Kissei 制藥公司研發(fā)的化合物，它作為一種新的高尿酸血癥治療藥物，在日本進(jìn)行Ⅰ期和Ⅱ期(NCT02190786)臨床研究，對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果尚未報(bào)道。

RLBN-1001 是一種抗癌藥物，但卻能顯著降低人血尿酸水平，具有對(duì)XOR 和URAT1 的雙重抑制作用，對(duì)GLUT9 無抑制作用，在美國已進(jìn)入臨床研究階段，但研究結(jié)果還未報(bào)道。此外，加拿大Warrell 等合成了系列新穎的RLBN-1001 類似物，如RLBN- 2020 系列、RLBN- 3010 系列等，據(jù)報(bào)道具有更強(qiáng)的活性，抑制XOR 的活性是別嘌醇的4 倍，對(duì)URAT1 的抑制作用與來辛奴拉相當(dāng)，其中一個(gè)化合物對(duì)GLUT9 還有中等程度的抑制作用。

4、尿酸氧化酶

尿酸氧化酶能把尿酸轉(zhuǎn)化為溶于水的尿囊素，使其更易隨尿液排出體外，它存在于大多數(shù)嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)，但人類在進(jìn)化過程中缺失了尿酸酶的表達(dá)，因此，只有通過引入外源性尿酸酶，促進(jìn)尿酸的分解，從而達(dá)到治療痛風(fēng)的目的。

培格洛替酶在美國和歐洲被開發(fā)和應(yīng)用，它經(jīng)靜脈給藥用于治療嚴(yán)重和難治性痛風(fēng)。它是第1 個(gè)不經(jīng)胃腸道吸收的痛風(fēng)治療藥，有顯著的降尿酸能力，并且在重度痛風(fēng)受試者中促進(jìn)痛風(fēng)石的重吸收。臨床試驗(yàn)已表明，該藥有效率為47%(安慰劑對(duì)照組為0)。2010 年該藥已在美國被批準(zhǔn)上市。

拉布立酶僅批準(zhǔn)用于治療癌癥化療時(shí)伴隨的高尿酸血癥。它起效快但作用時(shí)間短，它降尿酸作用速度雖明顯優(yōu)于別嘌醇，但由于其與輸液反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高鐵血紅蛋白血癥和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏引起的溶血高度相關(guān)，所以限用于防治血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥。

結(jié)語

抑制尿酸的生成、促進(jìn)尿酸的排泄、對(duì)急性痛風(fēng)的抗炎作用是治療痛風(fēng)的關(guān)鍵。近半個(gè)世紀(jì)以來，從別嘌醇到非布索坦，治療高尿酸血癥的新穎藥物很少。隨著痛風(fēng)患病率不斷升高，人們對(duì)治療痛風(fēng)新藥的需求日益劇增，新藥開發(fā)越來越受關(guān)注。目前，降尿酸新藥的研究大多以黃嘌呤氧化酶和腎尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體作為靶點(diǎn)，取得一定進(jìn)展，尤其是對(duì)尿酸生成和排泄起雙重作用的藥物開發(fā)，更是將治療痛風(fēng)的新藥推進(jìn)到一個(gè)新的高度，期望能有所突破。

來源：新藥匯