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近日，美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)諾華新組合療法–Tafinlar(達(dá)拉菲尼，dabrafenib)與Mekinist(trametinib，曲美替尼)的組合，作為BRAF V600E/K突變黑色素瘤患者的輔助療法。

“輔助療法的目的是為了改善黑色素瘤患者的無(wú)復(fù)發(fā)和總生存期，輔助治療方案在今天至關(guān)重要，因?yàn)槌^(guò)一半的患者在手術(shù)后復(fù)發(fā)，”匹茲堡大學(xué)黑色素瘤和皮膚癌主任兼醫(yī)學(xué)教授John M. Kirkwood博士說(shuō)：“22年前我們開(kāi)發(fā)了FDA批準(zhǔn)的第一款輔助療法，現(xiàn)在我們有了第一種有效的口服靶向組合療法，可以防止擴(kuò)散到淋巴結(jié)的具有BRAF突變的黑色素瘤患者復(fù)發(fā)。”

BRAF V600E/K突變黑色素瘤

黑色素瘤是一種從黑色素細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的癌癥，是皮膚癌中惡性程度極高的罕見(jiàn)癌癥，甚至有“癌王之王”的稱(chēng)號(hào)，多見(jiàn)于皮膚，也可能出現(xiàn)在口腔、腸道、眼睛等黏膜處。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年確診20多萬(wàn)例惡性黑色素瘤病例，而其中約有一半患者具有BRAF突變。

2002年，Nature雜志發(fā)表了題為《Mutations of the BRAF gene in human cancer》的文章，首次闡述了癌基因BRAF突變。研究者在癌癥基因組計(jì)劃中發(fā)現(xiàn)66%的黑色素瘤細(xì)胞系內(nèi)存在BRAF激酶結(jié)構(gòu)域異常。自那時(shí)起，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)100種BRAF基因突變。最常見(jiàn)的是V600E突變。該突變會(huì)導(dǎo)致下游MEK-ERK 信號(hào)通路持續(xù)激活, 促使腫瘤生長(zhǎng)增殖和侵襲轉(zhuǎn)移。

因此，BRAF V600突變的黑色素瘤病人，即使接受了手術(shù)治療，也仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這類(lèi)患者，通常會(huì)建議使用輔助療法，以降低黑色素瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

Tafinlar與Mekinist組合

Tafinlar(達(dá)拉菲尼)是一種BRAF抑制劑，而Mekinist(曲美替尼)是一種細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑(MEK抑制劑)。它們分別針對(duì)RAS/RAF/MEK/ERK通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶。

在一項(xiàng)名為COMBI-AD的三期臨床試驗(yàn)中，研究人員證實(shí)了，Tafinlar與Mekinist聯(lián)合療法，在減緩腫瘤生長(zhǎng)方面的效果比單藥使用效果好。

該研究共包含870例具有BRAF V600E/K突變、先前接受過(guò)手術(shù)切除的III期黑色素瘤患者，隨機(jī)分配接受為期12個(gè)月的Tafinlar加Mekinist組合療法或匹配的安慰劑治療。在中位隨訪(fǎng)2.8年后，該研究抵達(dá)無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)的主要終點(diǎn)。

與安慰劑相比，組合療法顯著降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)53%(HR: 0.47, 95%CI: 0.39-0.58, p<0.0001)。在所有患者亞組和疾病亞期中，都觀察到組合療法在無(wú)復(fù)發(fā)生存期(RFS)上的療效。此外，該組合療法還改善了患者的OS、DMFS和FFR等關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

目前，這一組合療法已在美國(guó)、歐盟、澳大利亞、加拿大等國(guó)獲批，治療具有BRAF V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

參考資料：Novartis receives FDA approval of Tafinlar + Mekinist for adjuvant treatment of BRAF V600-mutant melanoma