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CAR-T治療在血液腫瘤中取得了巨大成功，但在實體瘤中卻碰壁不斷。近日，發(fā)表在新英格蘭雜志上的文章報告了一個研究人員使用CAR T療法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者身上取得良好進展的案例，似乎讓我們又看到了CAR-T療法在實體瘤中的希望。

嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細(xì)胞治療已經(jīng)在血液惡性腫瘤中取得了巨大的成功，臨床試驗數(shù)據(jù)顯示白血病和淋巴瘤中的完全緩解率高。然而，到目前為止，這種方法在實體瘤中幾乎沒有成功。

12月29日在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的一份簡要報告描述了一個病例，該病例表明CAR-T細(xì)胞治療緩解了復(fù)發(fā)的和快速進展的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的病情。

CAR-T細(xì)胞治療在多灶性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)患者中實現(xiàn)了短暫的緩解效果。在此期間，患者停止使用全身性糖皮質(zhì)激素，恢復(fù)了正常生活，生活質(zhì)量得到顯著改善。

雖然患者在后來又發(fā)展出了新的腫瘤，但是這樣的緩解效果持續(xù)了7.5個月，這樣的研究結(jié)果為“CAR-T細(xì)胞可以調(diào)解機體對那些難以治療的實體瘤的抗腫瘤活性”建立了理論依據(jù)。

加州杜瓦迪市希望之城醫(yī)療中心神經(jīng)外科主任Behnam Badie在一份聲明中指出，這種治療方法具有巨大的潛力，是未來腦腫瘤治療方法的“游戲改變者”。他說：“我相信，最近的這些結(jié)果表明我們有了一個潛在的突破性療法，將對惡性腦腫瘤患者有顯著的影響”。

不同靶標(biāo) 局部施治

CAR-T細(xì)胞被應(yīng)用于血液惡性腫瘤的治療，其主要靶點是在B細(xì)胞上表達的CD19位點。

在最新的報告中，希望之城醫(yī)療中心的研究人員開發(fā)了另一種類型的CAR-T細(xì)胞，它靶向于高親和性的IL-13受體IL13Rα2。這種受體在大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中過度表達。他們通過將其直接注射到腫瘤部位，和/或通過在心室系統(tǒng)中注射來進行腦部的局部施用治療。(相比之下，在血液惡性腫瘤的治療中，CAR-T細(xì)胞通過靜脈輸注施用。)

這種施用方法與不良事件的發(fā)生率相關(guān)，這些不良反應(yīng)在一些血液惡性腫瘤患者中是危及生命的。

研究小組報告說，在用腦室內(nèi)給予CAR-T細(xì)胞治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，腦脊液中的細(xì)胞炎癥因子的數(shù)量顯著增加,這種增加似乎與1級和2級癥狀的發(fā)生率相對應(yīng)，例如發(fā)燒、疲勞和肌痛。細(xì)胞因子水平在每周治療周期之間恢復(fù)至接近基線水平。

他們還注意到這些免疫變化僅限于腦脊液，在外周血中沒有檢測到細(xì)胞因子水平的顯著增加，也沒有檢測到CAR-T細(xì)胞。

作者說道：“由于嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性通常與針對高疾病負(fù)擔(dān)的抗腫瘤反應(yīng)相關(guān)，所以在接受CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療的患者中沒有出現(xiàn)全身毒性作用尤其值得注意。”

案例報告的詳細(xì)信息

病例報告中描述的患者是一名50歲的男性，在右顳葉出現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。患者接受過標(biāo)準(zhǔn)治療，包括腫瘤切除、放射治療和替莫唑胺(Temodar，Merck&Co)。

診斷6個月后，有證據(jù)表明疾病復(fù)發(fā)，他參與了IL13Rα2靶向CAR-T細(xì)胞治療的1期研究。

在進行實驗性治療時，患者在不同的機構(gòu)參加了另一個臨床試驗。他的疾病繼續(xù)迅速進展，隨后發(fā)展成涉及兩個大腦半球的多灶性腦膜神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

患者接受了手術(shù)，切除了五個進展性顱內(nèi)腫瘤中的三個，包括右顳枕葉區(qū)域的最大的腫瘤，以及兩個右額葉的腫瘤，保留了左顳葉中的兩個較小的腫瘤。然后，患者接受了CAR-T細(xì)胞治療，初始室內(nèi)輸注2×106CAR-T細(xì)胞，隨后又進行了5次輸注10×106CAR-T細(xì)胞，以及每周通過導(dǎo)管裝置向切除了最大腫瘤的腔中進行腔內(nèi)輸注?；颊咴诘谌魏偷诹屋斪⒑蠼邮茉u估。

在治療期間，患者又被發(fā)現(xiàn)了兩處新的病變，出現(xiàn)在先前被切除的額葉腫瘤附近。此外，兩個未被切除的腫瘤繼續(xù)發(fā)展，并且在患者的脊柱中發(fā)展出新的轉(zhuǎn)移性病變，引起他的腿部麻木。

研究人員認(rèn)為向腦脊液中輸送治療細(xì)胞可以使它們更好地進入多灶性疾病部位，因此將第二導(dǎo)管裝置放置在右側(cè)腦室中，該決定使患者能夠以1至3周的間隔接受10個額外的心室內(nèi)治療周期。

令人激動的臨床反應(yīng)

在220多天的時間內(nèi)，CAR-T細(xì)胞通過兩種顱內(nèi)遞送途徑被多次輸注到患者體內(nèi)，直接遞送到切除了腫瘤的腔里和心室系統(tǒng)中。

研究人員報告說，在前三次腦室內(nèi)輸注(第133天)后，他們觀察到所有顱內(nèi)和脊髓腫瘤都顯著減小，并且在第五次腦室內(nèi)輸注后(第190天)，所有腫瘤都減少了77%至100%。

患者接受了五次額外的腦室內(nèi)輸注(周期12至16)。在鞏固期，所有病變繼續(xù)得到緩解，在MRI和正電子發(fā)射斷層掃描中都沒有檢測到。

最受作者們注意的是，在腦室內(nèi)遞送CAR-T細(xì)胞后，脊柱中的所有轉(zhuǎn)移性腫瘤也都消失了。在腦室內(nèi)治療(第108天至第284天)期間，地塞米松也逐漸停用了，患者恢復(fù)到了正常的日常生活狀態(tài)，包括重新開始工作。

這令人激動的臨床反應(yīng)在CAR-T細(xì)胞治療開始后持續(xù)了7.5個月，沒有任何初始腫瘤出現(xiàn)(腫瘤1至7號和脊髓腫瘤)復(fù)發(fā)。

不幸的是，患者在第16周期(在第一次CAR-T細(xì)胞治療后228天)中經(jīng)歷了復(fù)發(fā)，但是研究人員強調(diào)，這次的腫瘤出現(xiàn)在四個新的位置，與腫瘤1至7號和脊髓腫瘤不同并且不相鄰。他們目前正在調(diào)查復(fù)發(fā)的原因，初步結(jié)果表明是IL13Rα2表達下降所導(dǎo)致的。

編譯：趙成龍

原始出處：N Engl J Med. 2016;375:2561-9.

原作者：Roxanne Nelson

來源：Medscape