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2012年中國登記報告的膠質(zhì)瘤發(fā)病率為3.87/10萬人。為最高發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤之一。膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)序貫放化療。但是，一般情況下，中位復(fù)發(fā)時間在7-9個月左右。

由于Ⅰ期試驗結(jié)果喜人，F(xiàn)DA授予Toca 511和Toca FC治療高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤突破性療法認定，以加速試驗步伐。

Toca 511是一種注射型的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，Toca FC為一種在研的延長釋放型的5-FU類藥物。兩種藥物聯(lián)合能直接殺傷腫瘤細胞和免疫抑制細胞，從而達到雙重的抗腫瘤效果。

FDA之前批準(zhǔn)了該方案的“快車道試驗設(shè)計(Fast Track Designation)”。并根據(jù)1期的臨床結(jié)果授予了突破性療法認定。

TOCA的Ⅰ期試驗

研究內(nèi)容

該開放、劑量爬坡、多中心的Ⅰ期試驗[2]納入了2012年2月至2015年9月間45名接受Toca 511的患者。截止到2015年9月，43名患者接受了至少1周期的Toca FC治療。

應(yīng)用接受洛莫司汀治療患者(n=84)按1:2比例匹配為對照組進行對比。

82.2%的入組患者患膠質(zhì)母細胞瘤。首次復(fù)發(fā)占51.1%、二次復(fù)發(fā)占22.3%、大于2次復(fù)發(fā)的占26.6。

所有患者術(shù)后均接受放療和替莫唑胺化療。

患者接受Toca 511的劑量從1.4-4.8×10^9 TU不等。Toca FC的劑量為130-220 mg/kg 每天。

主要研究終點為安全性、有效性、生存期。

主要研究結(jié)果

初期研究結(jié)果顯示，接受TOCA FC 和 TOCA 511治療的單次復(fù)發(fā)或二次復(fù)發(fā)的高級別膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期(OS)高達13.6個月，明顯長于對照組(HR=0.45)。

聯(lián)合用藥的6月OS為87.9%、9月OS為72.4%、1年OS為52.5%、兩年OS為31.6%。

中位無進展生存期(PFS)為3.2個月。

亞組分析中，OS和PFS方面較高劑量組均比較低劑量組獲益更大。

安全性方面，僅觀測到2例劑量限制性毒性。一例為3度乏力、一例為3度腦水腫。其它不良反應(yīng)均可耐受。

小結(jié)

Ⅰ期試驗表明，Toca 511與 Toca FC聯(lián)合用藥在OS、PFS等重要研究終點中均有不俗的表現(xiàn)。并且不良反應(yīng)可以耐受。再加上現(xiàn)今對該疾病治療手段的不足，讓FDA在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域首次授予了突破性療法認定。

該聯(lián)合治療方案正在納入術(shù)后第一次或第二次復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細胞瘤和間變性星形膠質(zhì)瘤患者展開國際多中心的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗。Ⅱ期臨床的患者招募工作已經(jīng)完成，初步結(jié)果預(yù)期在2018年的上半年公布。

Ⅰ期試驗的臨床結(jié)果不但包括安全性數(shù)據(jù)、生存數(shù)據(jù)、和療效評價數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)也支持了該方案在腫瘤微環(huán)境中參與消耗免疫抑制髓系細胞的作用。

根據(jù)令人興奮的有效性和安全性的數(shù)據(jù)，臨床試驗的相關(guān)人員對Toca 511與Toca FC非常重視，試驗相關(guān)已列入了他們工作首要完成任務(wù)。

信源：

[1]FDA grants breakthrough therapy designation to Toca 511 and Toca FC for high-grade glioma，healio.com

[2]Cloughesy TF1, Landolfi J, et,al. Phase 1 trial of vocimagene amiretrorepvec and 5-fluorocytosine for recurrent high-grade glioma，Sci Transl Med. 2016 Jun 1;8(341):341ra75

來源：醫(yī)脈通