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最近一項(xiàng)研究表明，EBV病毒表達(dá)陽(yáng)性的胃癌呈現(xiàn)低突變負(fù)荷，但卻對(duì)免疫檢查點(diǎn)藥物Avelumab治療有效。( J Natl Cancer Inst. 2017年11月15日在線版)

免疫檢查點(diǎn)的藥物療效可能與腫瘤高突變負(fù)荷有關(guān)，但其他機(jī)制也很重要。研究者遇到一例晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者經(jīng)PD-L1單抗Avelumab治療后獲得了很好的療效。該患者沒(méi)有高突變負(fù)荷或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的證據(jù)，但出現(xiàn)了EBV病毒編碼RNA的高表達(dá)。

TCGA中的胃癌數(shù)據(jù)(25例存在EBV病毒表達(dá)，80例存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定[MSI]，310例為微衛(wèi)星穩(wěn)定[MSS])表明，EBV陽(yáng)性腫瘤為MSS。雙側(cè)秩和檢驗(yàn)表明：與MSI腫瘤患者相比，EBV病毒表達(dá)陽(yáng)性腫瘤患者表現(xiàn)出低突變負(fù)荷(log10模型中位數(shù)，2.07 vs 3.13，P<10-12)，但這些患者通常具有較高的免疫滲透力(免疫評(píng)分的中位數(shù)為2212 vs. 1295，P<10-4;CD8A的log2樣本質(zhì)檢表達(dá)量的差異倍數(shù)為1.85，P<10-6)。

RNA測(cè)序數(shù)據(jù)表明，與MSS腫瘤相比，EBV病毒表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤患者的免疫檢查點(diǎn)通路(如：PD-1、CTLA-4通路)基因具有較高的表達(dá)(log2樣本質(zhì)檢表達(dá)量的差異倍數(shù)：PD-1為1.85，PD-L1為1.93，PD-L2為1.50，CTLA-4 為1.31，CD80為0.89，CD86為1.31;P<10-4)，并且這些患者的腫瘤組織中具有更高程度的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞評(píng)分中位數(shù)為3 vs. 2，P<0.001)。這些數(shù)據(jù)表明，EBV病毒表達(dá)陽(yáng)性的低突變負(fù)荷胃癌是可從免疫治療獲益的一類MSS胃癌。

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 熊建萍教授述評(píng)：

目前針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的藥物治療如火如荼，但哪些因素能夠預(yù)測(cè)這類藥物的療效仍是一大難題。目前考量的主要因素有PD-L1的高表達(dá)，微衛(wèi)星的不穩(wěn)定，腫瘤的高突變負(fù)荷，腫瘤中高程度的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。由于PD-L1的表達(dá)在各類腫瘤中表達(dá)程度不一，尤其在胃癌中表達(dá)較低，因此仍難以作為一個(gè)較好的療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物。腫瘤的高突變負(fù)荷應(yīng)該能夠更好的激活免疫T細(xì)胞，而腫瘤的微衛(wèi)星不穩(wěn)定就能導(dǎo)致腫瘤高突變負(fù)荷(這也是近期美國(guó)FDA批準(zhǔn)MSI作為這類藥物治療適應(yīng)癥的原因)，但最終免疫效果如何，還需通過(guò)了解T淋巴細(xì)胞的數(shù)目及浸潤(rùn)程度來(lái)進(jìn)行判斷。因此，僅僅通過(guò)免疫治療過(guò)程中的某一環(huán)節(jié)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。本研究提供了一條有趣的線索，即在一例腫瘤MSS同時(shí)合并EBV病毒表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者，給予PD-L1單抗治療有效。分析原因認(rèn)為，雖然患者的腫瘤為MSS，即突變負(fù)荷低，但這類患者的PD-1或PD-L1常常高表達(dá)，且在腫瘤組織中具有更高程度的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，及免疫滲透能力更強(qiáng)。研究者最終認(rèn)為EBV病毒表達(dá)陽(yáng)性可能是MSS的胃癌患者中可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療有效的一個(gè)亞型，非常值得進(jìn)一步研究。

(來(lái)源：全球腫瘤快訊 編譯 鐘敏 審校 項(xiàng)曉軍 熊建萍)