国产女人香蕉精品视频_国产精品乱人无码伦中文āv一级在线片_AV十八岁在线免费观看_精品成人免费国产_亚洲一区二区三区伊人_两个男生相恋的vlog_香蕉视频下载.apk_日韩一区二区高潮_亚洲日韩欧美内射姐弟_国产亚洲精品A在线观看下载

◆ 抗癌故事

2019年秋天的一個(gè)夜晚，70歲的呂大爺因上吐下瀉進(jìn)了醫(yī)院，他以為自己只是吃壞了肚子，打打針、吃吃藥就好了。

但血常規(guī)卻提示：腫瘤標(biāo)志物CA199異常升高，突破1000(正常范圍0-30.9)。顯然問(wèn)題遠(yuǎn)比他預(yù)想的嚴(yán)重。進(jìn)一步行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)：十二指腸球部及降段壁增厚，PET顯示異常放射性濃聚，考慮為惡性，并且回盲部、腹盆腔腹膜、肝門區(qū)均有轉(zhuǎn)移跡象。后經(jīng)消化道內(nèi)鏡及病理活檢，明確診斷為“十二指腸腺癌伴腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移”，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與小腸癌密切相關(guān)的KRAS G12D突變。

確診后，呂大爺開(kāi)始了為期3周期的FOLFOX方案化療。其間，醫(yī)生試圖進(jìn)行十二指腸支架置入術(shù)，但因幽門僵硬狹窄難以通過(guò)，遂改用胃鏡下絲線輔助營(yíng)養(yǎng)管置入到十二指腸降段，另置入胃管至胃體。

誰(shuí)料，第一周期化療后，呂大爺腫瘤標(biāo)志物CA19-9不降反升，醫(yī)生決定調(diào)整方案，改用化療聯(lián)合免疫治療(伊立替康 +帕博利珠單抗)。經(jīng)過(guò)三個(gè)療程后，呂大爺出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨髓抑制，之后醫(yī)生減少了伊立替康用量，并聯(lián)合抗血管生成抑制劑(VEGF抑制劑)阿帕替尼治療。

今年3月，剛剛熬過(guò)疫情，呂大爺卻出現(xiàn)了明顯的腹脹、腹水，腹水中檢測(cè)到腺癌細(xì)胞。他接受了數(shù)次貝伐珠單抗腹腔灌注治療，但情況依然不樂(lè)觀，近兩個(gè)月還曾因意識(shí)不清被緊急搶救，主要靠腸外營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療。

治療遇到瓶頸之時(shí)，呂大爺?shù)募胰擞X(jué)得有必要聽(tīng)聽(tīng)國(guó)內(nèi)外其他專家的意見(jiàn)，看看是否還能找到治療突破口，以更好地控制病情。于是，他們通過(guò)院內(nèi)好醫(yī)友國(guó)際醫(yī)療中心預(yù)約了中美遠(yuǎn)程會(huì)診。

◆ 美國(guó)專家全面剖析小腸癌治療

通過(guò)好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診平臺(tái)，呂大爺?shù)募胰艘曨l連線了美國(guó)腫瘤科專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士，他曾多次被《美國(guó)新聞和世界報(bào)道》評(píng)選為“美國(guó)頂級(jí)醫(yī)生”，深耕腫瘤治療和研究20余年。針對(duì)呂大爺?shù)牟∏?，卡斯特羅博士進(jìn)行了深入的分析，并解答了關(guān)于治療的一系列具體問(wèn)題。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)-腫瘤專家Michael Castro博士

1 過(guò)早停止初始化療方案，或非明智之舉

卡斯特羅博士：FOLFOX方案治療后，腫瘤細(xì)胞死亡并釋放CA19-9進(jìn)入血液時(shí)，血清腫瘤標(biāo)志物通常會(huì)出現(xiàn)升高，這是治療受益的第一個(gè)標(biāo)志。但是，血清腫瘤標(biāo)志物的升高也可能提示治療失敗，因此臨床醫(yī)生經(jīng)常被該腫瘤標(biāo)志物所誤導(dǎo)。通常情況下，至少需要在兩個(gè)月內(nèi)頻繁監(jiān)測(cè)腫瘤標(biāo)志物，以明確治療是否有效。

患者的主治醫(yī)生可能就是因CA19-9指標(biāo)的升高從而判斷FOLFOX治療無(wú)效。隨后調(diào)整治療方案為伊立替康聯(lián)合VEGFR抑制，但療效也似乎不太理想。由于當(dāng)時(shí)沒(méi)有行后續(xù)的影像學(xué)檢查以評(píng)估FOLFOX的療效，因此，并不能確切判斷伊立替康治療后疾病是否進(jìn)展。但伊立替康治療后CA242升高引發(fā)了我對(duì)過(guò)早停止化療的擔(dān)憂，鉑類化療維持時(shí)間過(guò)短。

2 VEGF抑制劑若用藥過(guò)猛，可能加劇問(wèn)題

卡斯特羅博士：由于腫瘤很堅(jiān)硬，內(nèi)鏡醫(yī)師無(wú)法置入十二指腸支架，這可能表明該腫瘤是增生性的。在這種情況下，由TGF-β激活的成纖維細(xì)胞將纖維蛋白沉積到腫瘤微環(huán)境(TME)中，從而形成一種剛性且灌注不良的癌癥，阻止了化療藥物到達(dá)腫瘤或免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。此外，增生性癌癥往往傾向于缺氧且出現(xiàn)HIF1A上調(diào)。

然而，使用VEGF抑制劑可能進(jìn)一步加劇這一問(wèn)題。因此，低劑量的VEGF抑制劑可能比高劑量具有更好的化療效果。根據(jù)我個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)，建議使用低劑量貝伐珠單抗，每?jī)芍芤淮?，不額外增加劑量。此外，抗高血壓藥物氯沙坦通過(guò)抑制TGF-?的脫靶作用，在中和結(jié)締組織增生方面具有顯著作用，可結(jié)合使用。

3 信號(hào)通路影響分析——KRAS突變

卡斯特羅博士：RAS是一種癌基因，能夠上調(diào)導(dǎo)致惡性表型的細(xì)胞內(nèi)途徑，包括不受控制的增殖、細(xì)胞凋亡的阻斷(正常細(xì)胞死亡)、免疫逃逸、代謝改變等。RAS蛋白，包括KRAS，通過(guò)分別與鳥苷二磷酸(GDP)和鳥苷三磷酸(GTP)結(jié)合，在非活性(“關(guān)閉”狀態(tài))與活性(“開(kāi)啟”狀態(tài))之間切換。

KRAS突變導(dǎo)致PI3K>AKT通路的上調(diào)是耐藥的主要發(fā)生機(jī)制?；颊甙┌Y中的FAT1和EPHA7突變也會(huì)導(dǎo)致PI3K>AKT通路信號(hào)的上調(diào)。據(jù)此，我們可以考慮通過(guò)重新應(yīng)用奈非那韋(現(xiàn)已被公認(rèn)為AKT抑制劑)探索其他化療療法。

圖示KRAS突變引起的通路激活

患者存在G12D突變，而該突變目前尚無(wú)對(duì)應(yīng)的靶向藥物。但由于KRAS激活依賴于GTP與SOS1的GDP交換，因此，SOS1抑制劑對(duì)所有KRAS突變均有療效。目前有多個(gè)SOS1抑制劑正在臨床試驗(yàn)中。

MEK在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)中位于KRAS的下游。因目前尚無(wú)可用的KRAS抑制劑，因此可嘗試使用曲米替尼或考比替尼等藥物阻斷MEK來(lái)中和KRAS信號(hào)傳導(dǎo)。兩種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥物曲美替尼和ZOL的聯(lián)合應(yīng)用，代表了一種治療KRAS突變型癌癥的新策略。

4 調(diào)整治療策略，嘗試免疫療法與靶向治療

卡斯特羅博士：盡管以往化療是提高生存率的唯一手段，但我們現(xiàn)在有了新的免疫療法、靶向治療可供選擇。鑒于到目前為止，化療似乎沒(méi)有太大幫助，我傾向于使用免疫治療藥物帕博利珠單抗聯(lián)合瑞戈非尼，或是帕博利珠單抗聯(lián)合?，斘髁郑瑫r(shí)結(jié)合DCA(如果LDH或乳酸升高)、煙酸、己酮可可堿和地諾單抗進(jìn)行治療。此外，如果能獲取組織進(jìn)行RNA測(cè)序/基因表達(dá)分析和MHC1 IHC染色，可有助于了解癌癥免疫逃逸的確切機(jī)制，并通過(guò)參加新藥臨床試驗(yàn)解決這一問(wèn)題。

靶向治療方面，首先考慮靶向KRAS策略：包括使用異戊烯化抑制劑(聯(lián)合吉西他濱+紫杉醇)，并將肝動(dòng)脈輸注唑來(lái)膦酸聯(lián)合MEK抑制劑作為挽救性方案，以及考慮“MEK +自噬抑制劑”的“合成致死”治療方案。其次是靶向PI3K策略(包括使用 I3C 、奈非那韋、二甲雙胍)和靶向TP53策略，可關(guān)注SOS1抑制劑，以及Adavosertib和APR-246的臨床試驗(yàn)。

其他方面，還包括避免使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs);評(píng)估D-二聚體;避免補(bǔ)充胰酶引起的脂肪瀉;優(yōu)化體內(nèi)維生素C、維生素D、鐵、硒和炎癥水平等。

通過(guò)會(huì)診，呂大爺收獲了寶貴的國(guó)際第二診療意見(jiàn)，也在治療上找到了突破口。

◆ 關(guān)于小腸癌

據(jù)統(tǒng)計(jì)，小腸癌腺癌年發(fā)病率約為2.2~5.7/10萬(wàn)人，平均發(fā)病年齡在50歲以上，最好發(fā)于十二指腸，約占一半以上。雖然近年來(lái)小腸癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，但仍較為少見(jiàn)，直到去年才有專門的小腸癌NCCN指南。

雖然小腸占消化道長(zhǎng)度的75%和吸收粘膜表面積的75%，但小腸癌僅占所有癌癥的0.3%~0.5%，僅占胃腸道癌癥的1%~3%。小腸與胃和大腸相連，但后兩者癌癥高發(fā)，為什么小腸癌發(fā)病如此少呢?

這一問(wèn)題目前尚無(wú)定論，主要有幾種解釋：小腸蠕動(dòng)更快、小腸腸道微生物更少且以益生菌為主、小腸有更多免疫細(xì)胞、小腸腔內(nèi)區(qū)域PH值差異等。

小腸癌起病隱匿，無(wú)特異性癥狀和體征，確診時(shí)多已是晚期。盡管內(nèi)鏡檢查手段不斷進(jìn)步(如小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡等)，但早期診斷仍困難重重。

小腸腫瘤在遺傳學(xué)上與大腸癌(結(jié)直腸癌，CRC)明顯不同，可將其與大腸癌區(qū)分開(kāi)來(lái)，并可為新的靶向治療或免疫治療提供依據(jù)。

(注：好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診案例的相關(guān)治療建議，均為個(gè)案?jìng)€(gè)例，不適用于該患者之外的其他人。所有的臨床治療務(wù)必遵循醫(yī)師指導(dǎo)。)