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6月18日，國(guó)際頂級(jí)期刊《自然》子刊《自然-免疫學(xué)》(Nature Immunology)雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心教授田志剛、孫汭課題組的研究論文Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity，該研究成果揭示了腫瘤發(fā)展過(guò)程中抑制性受體TIGIT可導(dǎo)致NK細(xì)胞耗竭，并證明抗TIGIT單抗可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭并用于多種腫瘤的免疫治療。

伴隨研究論文同期發(fā)表的評(píng)論性文章給予該研究非常高的評(píng)價(jià)，“Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene”，檢查點(diǎn)抑制劑：自然殺傷(NK)細(xì)胞登場(chǎng)了。

基于卡控點(diǎn)(Checkpoint)的免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療的一線手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻斷治療在臨床上取得了驚人療效，引起了腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)大變革。近日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局(CFDA)批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抗體藥物PD-1抑制劑Opdivo在中國(guó)上市，用于治療成人的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，預(yù)示著中國(guó)正式邁入了免疫治療時(shí)代。

T細(xì)胞和NK細(xì)胞是機(jī)體殺滅癌細(xì)胞的兩大利器，而目前卡控點(diǎn)免疫治療主要以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭并進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞的殺癌效應(yīng)為主。TIGIT(Tcell Ig and ITIM domain)作為一個(gè)新興的NK和T細(xì)胞共有的抑制性受體，已有臨床前研究表明，阻斷TIGIT與CD155的結(jié)合，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞的耗竭，并抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但是在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，TIGIT是否對(duì)NK細(xì)胞耗竭有重要影響，以及靶向TIGIT的抗體可否逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的耗竭并進(jìn)而恢復(fù)NK細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，這些均是研究空白。

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛、孫汭教授課題組致力于解答這些問(wèn)題。

在本研究中，研究人員在人和小鼠多種腫瘤模型中(黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌等)，均發(fā)現(xiàn)，與腫瘤周邊的NK細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)的NK細(xì)胞表面的TIGIT更多，致使NK產(chǎn)生的γ干擾素、腫瘤壞死因子等抗癌因子的能力顯著下降，還表現(xiàn)出凋亡的狀態(tài)。這就意味著，PD-1抗體或CTLA-4抗體治療，有可能不能恢復(fù)大多數(shù)的NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗力。

干掉TIGIT，就能恢復(fù)NK細(xì)胞活力

既然TIGIT與NK細(xì)胞的耗竭和腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，那么干掉TIGIT能拯救NK細(xì)胞嗎?

課題小組進(jìn)一步將黑色素瘤細(xì)胞注射到TIGIT基因缺失(所有細(xì)胞都不表達(dá)TIGIT了)的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子變多了，絕大部分的NK細(xì)胞也在大量表達(dá)CD107a、腫瘤壞死因子等抑癌因子，極少有NK細(xì)胞發(fā)生功能耗竭，TIGIT缺陷小鼠的總體生存率顯著延長(zhǎng)。

看來(lái)真是TIGIT在搗亂!

由于這種系統(tǒng)性的干掉TIGIT，導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞里面也沒有TIGIT了，所以這種良好的抗癌效果與NK細(xì)胞真的有關(guān)么?可別是NK細(xì)胞“狐假虎威”了。

以此為基礎(chǔ)，研究人員只把NK細(xì)胞里面的TIGIT基因敲掉，T細(xì)胞里面的繼續(xù)保留，這種小鼠模型的生存期也是延長(zhǎng)的。同時(shí)，研究人員還構(gòu)建了T細(xì)胞缺陷的小鼠，令人驚喜的是：即使是沒有T細(xì)胞，TIGIT抗體仍舊可以逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的耗竭，延緩腫瘤的生長(zhǎng)速度，縮小腫瘤的體積。證實(shí)基于TIGIT的卡控點(diǎn)免疫治療完全依賴于體內(nèi)NK細(xì)胞的存在及其正常的免疫功能。

最后，研究人員用靶向TIGIT的抗體試了試，發(fā)現(xiàn)阻斷TIGIT，可有效抑制小鼠腫瘤的增長(zhǎng)，顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存。且大部分NK細(xì)胞都能正常表達(dá)γ干擾素、腫瘤壞死因子等增強(qiáng)抗癌能力因子。這意味著，抗TIGIT抗體能夠逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的功能耗竭，增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。同時(shí)，采用該TIGIT單克隆抗體治療成功的小鼠具有近乎終生的強(qiáng)效抗腫瘤免疫記憶，在無(wú)任何治療的情況下，對(duì)再次荷瘤具有強(qiáng)大的抵抗力。

TIGIT抗體簡(jiǎn)直帥爆了!

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，靶向抑制性受體TIGIT的單克隆抗體可通過(guò)強(qiáng)化NK細(xì)胞的殺癌功能而行使對(duì)腫瘤的免疫治療，對(duì)擴(kuò)展了解抗癌免疫細(xì)胞的類別范圍、新型卡控點(diǎn)的尋找、提升現(xiàn)有腫瘤免疫治療的療效均有重要意義。

參考資料：

[1] Qing Zhang, Jiacheng Bi. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature Immunology, 2018.

[2] Ana Stojanovic，Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene[J]. Nature Immunology, 2018.