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近年來，免疫療法已改變了肺癌治療的格局，但這主要局限于非小細(xì)胞肺癌。而小細(xì)胞肺癌是一種特殊的肺癌，具有高度侵襲性，相較非小細(xì)胞肺癌，擴(kuò)散速度較快，且一旦擴(kuò)散很難治愈，總體五年生存率僅6%。

本月，美國(guó)FDA剛批準(zhǔn)阿特珠單抗(商品名：Tecentriq)聯(lián)合化療，用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的一線治療。不過，真正能獲益于此的患者仍比較有限。

近日，MD癌癥中心研究人員的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)讓此類患者重見曙光：免疫檢查點(diǎn)抑制劑+阻斷DNA損傷修復(fù)(DDR)的靶向治療藥物，有望成為一種用于小細(xì)胞肺癌的潛在新療法。

研究表明，PARP抑制劑奧拉帕利(商品名：利普卓)和其他DDR抑制劑可誘導(dǎo)快速免疫反應(yīng)，并使小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)PD-L1免疫療法敏感。

該研究的主要作者、MD胸部/頭頸部腫瘤醫(yī)學(xué)博士Lauren Averett Byers介紹，小細(xì)胞肺癌是最具侵襲性的癌癥類型之一，約占所有肺癌的15%。晚期小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法是化療，但復(fù)發(fā)率很高，平均生存期僅12個(gè)月左右。30年來幾乎沒有任何進(jìn)展。最近，PD-L1免疫抑制劑阿特珠單抗與化療的聯(lián)合療法成為標(biāo)準(zhǔn)治療新選擇。

“雖然免疫療法改變了我們治療肺癌的方式，但小細(xì)胞肺癌卻能輕易逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別。因此，免疫治療在小細(xì)胞肺癌中的反應(yīng)率比非小細(xì)胞肺癌低得多。但我們希望能給患者帶來好消息。”Byers博士說。

在此前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，DDR通路在小細(xì)胞肺癌中高度活躍，使用PARP抑制劑和CHK1抑制劑等藥物阻斷DDR通路，對(duì)小細(xì)胞肺癌顯現(xiàn)出療效。此外，那些DNA大量損傷的癌種，在免疫治療中表現(xiàn)出更好的反應(yīng)。他們預(yù)測(cè)，若將PARP抑制劑或其他抑制DNA損傷修復(fù)的藥物與免疫療法聯(lián)用，可能會(huì)有更好的反應(yīng)。

他們?cè)谛∈竽Ｐ椭袉为?dú)使用PD-L1免疫療法時(shí)沒有看到效果，但將PD-L1抑制劑與CHK1抑制劑Prexasertib或PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)用時(shí)，小細(xì)胞肺癌小鼠腫瘤明顯消退。

當(dāng)PARP抑制劑與PD-L1抑制劑聯(lián)用時(shí)，小鼠身上的腫瘤在一周內(nèi)完全消失;而CHK1抑制劑與PD-L1抑制劑聯(lián)用時(shí)，有60%的小鼠腫瘤完全消失。

研究人員發(fā)現(xiàn)，DDR抑制劑激活了小鼠的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤中的癌癥殺傷免疫細(xì)胞增多。這一過程由STING通路控制(這是一種通常用于檢測(cè)病毒或細(xì)菌感染的信號(hào)通路)。在這種情況下，STING通路對(duì)DNA損傷做出反應(yīng)，激活免疫系統(tǒng)，使小細(xì)胞肺癌對(duì)免疫治療變得敏感。

目前，PARP抑制劑+免疫療法正在小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。研究人員期望這種新療法對(duì)其他DNA損傷增加導(dǎo)致的癌種也有效，例如BRCA突變型乳腺癌和卵巢癌等。

出國(guó)看病專業(yè)機(jī)構(gòu)好醫(yī)友指出，這項(xiàng)研究顯示出“免疫治療+靶向治療”的廣闊前景。若能順利應(yīng)用于臨床，有望使廣大癌癥患者受益。

這項(xiàng)臨床前研究發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上。據(jù)了解，該研究得到“肺癌登月計(jì)劃”項(xiàng)目的支持。這是MD的“癌癥登月計(jì)劃”項(xiàng)目的一部分，旨在加速科研成果迅速進(jìn)入臨床，挽救癌癥患者的生命。