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一名不滿13歲的男孩，因罹患罕見疾病，導(dǎo)致全身淋巴液循環(huán)受損，生命垂危。費(fèi)城兒童醫(yī)院(Children’s Hospital of Philadelphia)的研究人員經(jīng)過努力，終于找出了致病的基因突變，并結(jié)合生物通路知識，確定了一種作用于該基因通路的現(xiàn)有藥物，挽救了這個孩子。

這個案例是對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療的最佳詮釋，首次證明了一種藥物可以完全重塑整個器官系統(tǒng)，并為許多患有類似淋巴循環(huán)障礙的患者帶來了希望。

“2019-2020美國最佳兒童醫(yī)院”亞軍--費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)

▲怪病作祟，10歲男孩病危

丹尼爾(Daniel)是一名熱愛足球運(yùn)動的男孩，可以在25分鐘內(nèi)跑完5公里。但10歲時，他的身體出現(xiàn)了可怕的變化，他下半身腫脹，呼吸急促，心臟周圍淋巴液積聚導(dǎo)致運(yùn)動不耐受。他的母親帶他來到位于弗吉尼亞州的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，醫(yī)生把液體排干，但液體仍在繼續(xù)積聚，于是他被轉(zhuǎn)移到費(fèi)城兒童醫(yī)院(Children’s Hospital of Philadelphia)，接受淋巴管團(tuán)隊的進(jìn)一步評估。

在費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)，淋巴管治療小組阻斷了異常的淋巴流動，并使用了微創(chuàng)方法來穩(wěn)定最初的問題，但在接下來的兩年里，積液再次發(fā)生并惡化。盡管采取了各種微創(chuàng)和外科干預(yù)措施，但丹尼爾的呼吸問題和腫脹更加嚴(yán)重，通常用于淋巴疾病的西羅莫司也不起作用。護(hù)理團(tuán)隊已經(jīng)沒有選擇的余地了，丹尼爾的病情越來越糟。

▲WES測序，發(fā)現(xiàn)ARAF突變

費(fèi)城兒童醫(yī)院應(yīng)用基因組的中心主任Hakon Hakonarson博士，是遺傳學(xué)和基因組學(xué)方面的專家，同時也是一名兒科肺科醫(yī)生，他就丹尼爾的病例咨詢了淋巴管臨床小組。Hakonarson說：“我們的基因組學(xué)團(tuán)隊現(xiàn)在也能看到所有的淋巴管病人。基于這項工作，CHOP現(xiàn)在正在擴(kuò)展一個復(fù)雜血管異常研究項目，旨在研究損害血液或淋巴管正常發(fā)育的潛在基因突變。”

Hakonarson的團(tuán)隊對丹尼爾的DNA進(jìn)行了全外顯子組測序(WES)，目的是確定導(dǎo)致他這種狀況的特殊基因。他們同時也對來自另一個中心的一名年輕成年患者的DNA進(jìn)行了全外顯子組測序檢測，該患者患有嚴(yán)重的淋巴疾病，他的那份DNA被儲存在一個病人登記處。在這兩種情況下，測序都在ARAF基因中發(fā)現(xiàn)了之前未發(fā)現(xiàn)的功能獲得突變。不幸的是，那一名成年患者在隨后的實驗治療開始之前就已死于這種危及生命的疾病。

圖片來源medicalxpress.com

來自費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)的淋巴成像和干預(yù)創(chuàng)新中心的Dori博士說:“我們的病人患有一種淋巴傳導(dǎo)障礙疾病，稱為中央傳導(dǎo)性淋巴異常。該基因突變導(dǎo)致異常淋巴管不受控制地增殖，導(dǎo)致淋巴液泄漏、水腫和呼吸困難。

“淋巴系統(tǒng)有時被稱為‘被遺忘的循環(huán)’，”Dori博士說，“淋巴系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)相互作用，吸收并將組織中的液體返流到靜脈循環(huán)。由于淋巴液在體內(nèi)循環(huán)，它在免疫功能以及脂肪和蛋白質(zhì)的運(yùn)輸中起著至關(guān)重要的作用。異常的淋巴循環(huán)常未被診斷出來，可導(dǎo)致胸腔、腹腔或其他組織積液，導(dǎo)致呼吸窘迫、腹部腫脹、四肢或組織嚴(yán)重腫脹。”

▲現(xiàn)有藥物，靶向基因通路

研究人員將ARAF基因突變插入實驗動物斑馬魚的胚胎中，探索其功能。隨后，斑馬魚也出現(xiàn)了類似的異常淋巴管。下一步是使用一種名為MEK抑制劑的藥物，這種藥物對受ARAF基因影響的生物通路起作用。結(jié)果顯示，這種藥物“拯救”了斑馬魚的結(jié)構(gòu)缺陷，使它們的淋巴管發(fā)育正常。

MEK抑制劑此前已被批準(zhǔn)用于治療皮膚癌和黑色素瘤患者，它能夠讓異常淋巴系統(tǒng)進(jìn)行自我改造。Hakonarson博士和Dori博士根據(jù)他們的斑馬魚實驗結(jié)果，咨詢了CHOP腫瘤學(xué)小組的Jean Belasco博士，他是血管畸形方面的主要臨床醫(yī)生，也是這項研究的合著者。Belasco博士獲得了FDA的同情許可，允許在丹尼爾身上使用一種名為trametinib(曲美替尼)的MEK抑制劑。

圖片來源網(wǎng)絡(luò)

▲實驗顯效，丹尼爾回來了

通過重新利用這種現(xiàn)有藥物來阻斷導(dǎo)致生長失調(diào)的信號，研究人員讓病人的淋巴通道重塑變成正常的解剖結(jié)構(gòu)和功能，顯著改善了他的狀況。

在開始實驗治療后的兩個月內(nèi)，丹尼爾的呼吸得到了改善。開始治療三個月后，他的體液潴留有所減少，能夠減少補(bǔ)充氧氣，開始呼吸室內(nèi)空氣，并開始更多的身體活動。核磁共振成像顯示他的淋巴管正在自我重塑。后來，他停止了吸氧，轉(zhuǎn)而呼吸室內(nèi)空氣。丹尼爾腿上的腫脹漸漸消失了。

現(xiàn)在14歲的丹尼爾已經(jīng)恢復(fù)了許多正常的活動，比如騎自行車、打籃球，還能參加其他活動，比如舉重訓(xùn)練和幫助指導(dǎo)足球訓(xùn)練營。他的母親說：“就在兩年前，丹尼爾還得靠輪椅，不得不在家接受輔導(dǎo)?，F(xiàn)在他又能回到學(xué)校正常學(xué)習(xí)，可以和朋友們一起活動了。”

丹尼爾的母親表示：“盡管這個發(fā)現(xiàn)、實驗和治療的過程非常艱難，但我們非常感謝丹尼爾的醫(yī)療團(tuán)隊的毅力和技能，以及他的韌性和樂觀精神。丹尼爾的病例有可能幫助無數(shù)其他病人，這無疑是一線希望。”

費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)的研究人員在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表了他們的這個重要發(fā)現(xiàn)，并在論文中總結(jié)道:“我們的工作例證了基因的發(fā)現(xiàn)如何影響疾病分類，并找出挽救生命的新型生物療法。”這一意想不到的結(jié)果有望為治療這類淋巴循環(huán)缺陷打下基礎(chǔ)。

來源：費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)

編譯：好醫(yī)友