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靶向療法的問(wèn)世改寫(xiě)了多種癌癥的治療結(jié)局。然而，靶向藥都存在先天“通病”--耐藥性，哪怕是一些所謂“神藥”也概莫能外。耐藥后，不得不更換新的治療方案。

最近，一項(xiàng)新研究表明：當(dāng)乳腺癌藥物哌柏西利(Palbociclib)與肺癌藥物克唑替尼(Crizotinib)聯(lián)用時(shí)，可用于克服乳腺癌等多種癌癥的耐藥性問(wèn)題。該研究發(fā)表在新一期《致癌基因》雜志上。

“癌癥的適應(yīng)、進(jìn)化和耐藥能力，是我們?cè)谘邪l(fā)更有效的療法時(shí)所面臨的最大挑戰(zhàn)。在這項(xiàng)研究中，我們?cè)噲D明確一類(lèi)重要的乳腺癌藥物--CDK4/6抑制劑哌柏西利是如何產(chǎn)生耐藥性的，這樣我們就可以領(lǐng)先癌癥一步。” 研究負(fù)責(zé)人之一、倫敦癌癥研究所((ICR)首席執(zhí)行官Paul Workman教授說(shuō)。

哌柏西利被視為20年來(lái)晚期乳腺癌治療取得的最大進(jìn)展之一。它是一種口服靶向藥物，能夠選擇性抑制CDK4/6酶的活性來(lái)靶向腫瘤細(xì)胞并恢復(fù)細(xì)胞周期控制，同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。(參與該藥研發(fā)及率先使用的美國(guó)UCLA及BHCC乳腺癌專(zhuān)家琳內(nèi)婭·I·查帕教授，正是好醫(yī)友的獨(dú)家合作醫(yī)生)。

2015年，該藥在美國(guó)獲批用于乳腺癌一線靶向治療，成為了全球首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑。2018年，哌柏西利(商品名：愛(ài)博新)在中國(guó)成功獲批上市，聯(lián)合芳香化酶抑制劑(AI)，為HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來(lái)治療新標(biāo)準(zhǔn)。

倫敦癌癥研究所和倫敦大學(xué)癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞對(duì)哌柏西利的耐藥性往往是由克唑替尼靶向的一種蛋白質(zhì)驅(qū)動(dòng)的--這為聯(lián)合使用這兩種藥物提供了依據(jù)。

CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期(G1期)向DNA復(fù)制期(S1期)轉(zhuǎn)化。CDK4/6在許多癌癥中均過(guò)度活躍，尤其是在激素受體陽(yáng)性乳腺癌中，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。雖然哌柏西利可以阻斷CDK4/6的功能，但癌癥可以通過(guò)激活一種叫做CDK2的相關(guān)分子而對(duì)哌柏西利產(chǎn)生抗藥性，CDK2能在沒(méi)有CDK4/6的情況下促進(jìn)細(xì)胞分裂。

為揭示耐藥的機(jī)制，研究人員系統(tǒng)性地使用機(jī)器人技術(shù)和復(fù)雜的成像技術(shù)來(lái)研究CDK2是如何被激活的，從而使癌細(xì)胞能夠逃避CDK4/6抑制劑。他們發(fā)現(xiàn)MET和FAK是促使癌細(xì)胞生存，并對(duì)哌柏西利治療產(chǎn)生耐藥性的信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員嘗試將CDK4/6抑制劑如哌柏西利，與MET阻斷劑克唑替尼(該藥是一種抑制Met/ALK/ROS的ATP競(jìng)爭(zhēng)性多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑)一起使用。結(jié)果顯示，在抑制實(shí)驗(yàn)室癌細(xì)胞生長(zhǎng)或小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)方面，這兩種藥物的聯(lián)合效果要顯著高于任意一種單藥。這兩種藥物協(xié)同作用，不僅能阻止癌細(xì)胞分裂，還能誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老--在這種狀態(tài)下，細(xì)胞停止生長(zhǎng)和分裂，但不會(huì)經(jīng)歷細(xì)胞死亡。

此外，研究人員還從乳腺癌、肺癌、腸癌等不同人體癌癥組織中提取癌細(xì)胞，結(jié)果均令人鼓舞。這表明聯(lián)合療法可能會(huì)擴(kuò)大哌柏西利(和其他CDK4/6抑制劑)的臨床應(yīng)用范圍，除乳腺癌外，還可用于許多其他類(lèi)型的腫瘤。

“將兩種治療乳腺癌和肺癌的靶向藥物結(jié)合起來(lái)，有望創(chuàng)造出一種‘雙管齊下的治療方式’，可以消除癌細(xì)胞的耐藥性。”下一步，研究人員希望將這一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床--首先評(píng)估聯(lián)合療法的安全性和有效性。

同時(shí)，研究人員還強(qiáng)調(diào)了另一種可能性，也就是將CDK4/6抑制劑與阻斷FAK的藥物結(jié)合起來(lái)。因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)FAK是細(xì)胞回路中一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，會(huì)導(dǎo)致不必要的CDK2激活。如果以上兩類(lèi)藥物聯(lián)用，可能會(huì)產(chǎn)生更好的療效，有更廣的適用范圍。目前FAK抑制劑已在臨床試驗(yàn)中，因此，這一想法很快也可以得到驗(yàn)證。

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