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近日，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬麻省總醫(yī)院(MGH)的科學(xué)家進(jìn)行的一項(xiàng)新研究為預(yù)防腦部炎癥提供了線索。腦部炎癥已知會(huì)促進(jìn)阿爾茨海默病(AD)的發(fā)生，因此這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的AD療法。該研究現(xiàn)已在線發(fā)布，并預(yù)計(jì)于2019年9月4日發(fā)表在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《神經(jīng)元》雜志上。

眾所周知，AD患者的大腦中充滿了受損的神經(jīng)細(xì)胞和其他沉積的蛋白質(zhì)，即淀粉樣斑塊，以及被稱為tau蛋白的糾纏結(jié)構(gòu)。“但如果只是有淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(jié)，你可能很長時(shí)間，甚至一生都不會(huì)患上AD。”MGH遺傳學(xué)與衰老研究中心主任Rudolph E. Tanzi博士說，他也是該研究的資深作者。

Tanzi博士認(rèn)為，不是淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白本身，而是它們引起的神經(jīng)炎癥才是殺傷神經(jīng)元的主要原因，這會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。

Tanzi博士的實(shí)驗(yàn)室在2008年發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)與AD患者的神經(jīng)炎癥相關(guān)的基因-CD33。CD33編碼小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)上的一個(gè)受體。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的“清道夫”之一，它能清除包括淀粉樣蛋白和纏結(jié)蛋白在內(nèi)的神經(jīng)碎片。2013年，Tanzi博士和他的同事發(fā)表了有關(guān)CD33的一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)：當(dāng)該基因高度表達(dá)時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)從“清道夫”變身為“神經(jīng)元?dú)⑹?rdquo;，引發(fā)神經(jīng)炎癥。

與此同時(shí)，其他研究人員發(fā)現(xiàn)了另一種名為TREM2的基因，它與CD33作用相反。TREM2具有關(guān)閉小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)炎癥的能力。換句話說，CD33是神經(jīng)炎癥的“ON”開關(guān)，而TREM2則是一個(gè)“OFF”開關(guān)。“發(fā)現(xiàn)如何關(guān)閉小膠質(zhì)細(xì)胞中的神經(jīng)炎癥是這個(gè)領(lǐng)域的重大里程碑。”Tanzi博士說。

在近期這項(xiàng)研究中，Tanzi博士和神經(jīng)學(xué)家Ana Griciuc博士及其同事開始探究CD33和TREM2是如何相互作用的，以及這種“串?dāng)_”在神經(jīng)炎癥和AD的起源中可能扮演什么角色。為此，他們提出了一個(gè)問題：當(dāng)這些至關(guān)重要的基因被單獨(dú)或同時(shí)沉默時(shí)，究竟會(huì)發(fā)生什么?

為了找到答案，Tanzi和他的團(tuán)隊(duì)在AD小鼠模型中分別敲除CD33和/或TREM2基因。經(jīng)過測試和觀察，他們發(fā)現(xiàn)敲除CD33的小鼠大腦中淀粉樣蛋白沉積較少，在學(xué)習(xí)和記憶測試中的表現(xiàn)也更好，例如迷宮測試。然而，當(dāng)CD33和TREM2同時(shí)沉默，或者只有一個(gè)TREM2基因被敲除時(shí)，這種益處就消失了。

“這告訴我們TREM2在CD33的信號下游發(fā)揮作用控制神經(jīng)炎癥。”Tanzi博士說。這一理論得到了小膠質(zhì)細(xì)胞RNA測序的支持。CD33和TREM2都通過增加或減少一種叫做白細(xì)胞介素-1β的免疫細(xì)胞和白細(xì)胞介素-1RN的細(xì)胞受體的活性來調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。

Tanzi博士總結(jié)說：“我們越來越認(rèn)識到，要幫助老年癡呆癥患者，最重要的是阻止由神經(jīng)炎癥引起的大規(guī)模腦神經(jīng)細(xì)胞死亡。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，CD33和TREM2基因是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的最佳藥物靶點(diǎn)。”