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植物生長(zhǎng)離不開(kāi)土壤，而腫瘤生長(zhǎng)其實(shí)也需要“土壤”。腫瘤微環(huán)境(TME)就是其賴以生存的“土壤”。

你能想象嗎?腫瘤其實(shí)是被一堆由液體、免疫細(xì)胞和血管摻雜在一起的混合物所包裹的。這里面有腫瘤細(xì)胞、常駐和“招募”的宿主細(xì)胞(分別為與癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞)以及上述細(xì)胞的分泌產(chǎn)物(如細(xì)胞因子和趨化因子)和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)中的非細(xì)胞成分。同時(shí)，可能也存在腫瘤微環(huán)境的代謝產(chǎn)物，如源自腫瘤和非瘤細(xì)胞的過(guò)氧化氫，以及某些特定的環(huán)境，比如缺氧、低pH值或間質(zhì)壓增加。

腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用，決定了腫瘤的進(jìn)展和命運(yùn)。了解腫瘤微環(huán)境的組成和功能，對(duì)于控制癌癥非常重要。

在與中國(guó)腫瘤患者進(jìn)行中美遠(yuǎn)程會(huì)診時(shí)，美國(guó)腫瘤學(xué)家邁克爾·卡斯特羅博士(Michael Castro M.D.)也經(jīng)常提到腫瘤微環(huán)境的管理。比如，此前的在一例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移病例中，卡斯特羅博士不僅從基因檢測(cè)、系統(tǒng)化療、免疫治療等方面給出了重要的臨床治療建議，同時(shí)也結(jié)合胰腺癌腫瘤微環(huán)境的特點(diǎn)給出了相應(yīng)的優(yōu)化建議。

卡斯特羅博士出席好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診

卡斯特羅博士指出，不利的胰腺癌腫瘤微環(huán)境會(huì)使癌癥治療難以達(dá)到預(yù)期效果。大多數(shù)胰腺癌具有纖維增生癥，瘤周纖維化會(huì)阻礙藥物進(jìn)入腫瘤和免疫細(xì)胞。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在促纖維組織增生形成中起著關(guān)鍵作用。而美國(guó)關(guān)于TGF-β抑制劑的一些臨床試驗(yàn)，正在進(jìn)行中。目前已明確的是，白蛋白紫杉醇(Abraxane)具有優(yōu)異療效，有助于減少纖維增生。另外，血管緊張素受體阻斷劑(ARB)，如氯沙坦，也被證明有助于減少促纖維化和改善不利腫瘤微環(huán)境中的藥物遞送。因此，如果想要采用任何免疫治療方案，應(yīng)考慮聯(lián)合ARB治療。

卡斯特羅博士同時(shí)也表示，維生素D激動(dòng)劑能夠重新調(diào)整腫瘤微環(huán)境。因此，優(yōu)化維生素D和使用活性維生素D，如羅鈣全，可作為治療策略的一部分。另外，二甲雙胍(一種2型糖尿病常用藥)也能夠重新調(diào)整腫瘤微環(huán)境，無(wú)論患者是否患有糖尿病，他都建議將其增加到治療方案中。

此外，卡斯特羅博士也提到了VEGF抑制劑貝伐珠單抗(Avastin)，盡管貝伐珠單抗單藥治療未能改善胰腺癌患者預(yù)后，但它有助于維持正常血氧水平，避免缺氧的腫瘤微環(huán)境。沿著這個(gè)思路，海參提取物Angiostop具有VEGFR、FGFR、PDGFR抑制性，具有較為明確的臨床證據(jù)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，是耐受性良好的補(bǔ)充劑。

目前，美國(guó)FDA也已針對(duì)腫瘤微環(huán)境的不同因素，批準(zhǔn)了相應(yīng)的藥物(如下圖所示)：

關(guān)于腫瘤微環(huán)境的最新研究進(jìn)展

近日，日本金澤大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)闡明了RB基因突變誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境改變，并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的具體機(jī)制。RB是一種腫瘤抑制基因，RB的失活會(huì)創(chuàng)造有利于腫瘤進(jìn)展的微環(huán)境。研究人員發(fā)現(xiàn)，RB的失活通過(guò)激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)增加脂肪酸氧化(FAO)，進(jìn)而導(dǎo)致抑制FAO的乙酰輔酶a羧化酶的失活(ACC)。這促進(jìn)線粒體超氧化物的產(chǎn)生和JNK的激活，從而提高了Ccl2的表達(dá)。而Ccl2的增加正是引起腫瘤微環(huán)境改變的主要原因。

深入了解這種機(jī)制將有助于為RB突變的癌癥患者設(shè)計(jì)癌癥治療方案。而預(yù)防線粒體失衡或直接針對(duì)這類患者腫瘤微環(huán)境中的Ccl2也是值得進(jìn)一步研究的治療方向。