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以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療，儼然已成為癌癥精準治療的領頭羊。

CTLA-4、PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑(ICI)已在多種癌癥治療中展示出強大威力，甚至讓部分晚期癌癥患者實現(xiàn)長期生存。

2018年，全球最熱門的兩款PD-1抑制劑納武利尤單抗(商品名歐狄沃，俗稱O藥)和帕博利珠單抗(商品名可瑞達，俗稱K藥)已在國內(nèi)上市，越來越多的臨床醫(yī)生開始接觸到這類新型的免疫治療藥物。

由于免疫檢查點抑制劑與傳統(tǒng)抗癌藥物有很大不同，因此也給臨床醫(yī)生帶了新的挑戰(zhàn)，即免疫治療的毒性問題。

據(jù)歐洲臨床腫瘤協(xié)會(ESMO)發(fā)表的《免疫治療的毒性管理：ESMO 診斷、治療及隨訪臨床實踐指南》顯示，免疫治療的相關毒性主要分為免疫相關皮膚毒性、內(nèi)分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎以及罕見的免疫相關毒性(神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性、風濕免疫毒性、腎毒性、眼毒性)等。

2018年9月，美國范德堡大學醫(yī)學中心等多家研究中心的研究人員，在頂級腫瘤醫(yī)學期刊JAMA Oncology上發(fā)表了迄今為止最大的一項免疫檢查點抑制劑致死性副作用的評估性研究。

這項研究所涉及的免疫檢查點抑制劑包括：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗(Atezolizumab，商品名Tecentriq)、德瓦魯單抗(Durvalumab，商品名Imfinzi)、阿維魯單抗(Avelumab，商品名Bavencio)、伊匹單抗(Ipilimumab，商品名Yervoy)、Tremelimumab。

臨床試驗時間跨度長達15年(2003年-2018年)，涉及多達750種致死性免疫相關不良事件。研究人員在審查了全球藥物不良反應數(shù)據(jù)庫(Vigilyze-Vigibase)后，從1600萬例病例報告中篩選出31059例免疫檢查點抑制劑相關病例，其中613例患者發(fā)生了致死性免疫相關不良反應。從過去五年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看(2014-2018)，免疫性腸炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎四大因素導致的死亡人數(shù)最多，是最主要的致死性副作用。

免疫檢查點抑制劑相關死亡的發(fā)生率和類型(圖片來源researchgate.net)

今年7月22日，范德堡-英格拉姆癌癥中心的研究人員在《自然醫(yī)學》雜志上發(fā)表了最新研究，記錄了免疫檢查點抑制劑可能產(chǎn)生的另一種罕見但很嚴重的毒副反應--腦炎。這是針對免疫檢查點抑制劑引起的神經(jīng)毒性所發(fā)表的第一份分子分析報告，是第一個將病毒感染與免疫治療藥物的不良事件聯(lián)系起來的證據(jù)。

一名接受免疫治療的癌癥患者發(fā)生腦炎，并在治療18個月后死亡。范德堡-英格拉姆癌癥中心的研究人員對該并發(fā)癥的發(fā)生原因展開調(diào)查。他們對其進行了分子病理分析，并挖掘數(shù)據(jù)以確定類似事件的發(fā)生率。

他們發(fā)現(xiàn)，這名患者受感染的組織中存在已知的對EB病毒有反應的T細胞。此外，研究人員還注意到一種非常普遍但沒有特征的T細胞群，它與EB病毒特異性T細胞相似。他們還進行了一項數(shù)據(jù)審查，在四個大型學術醫(yī)療中心的2501名接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，發(fā)現(xiàn)了22例腦膜腦炎病例，但尚不清楚這些病例是否與這種常見病毒有關。

“這絕不是聳人聽聞，”范德堡-英格拉姆癌癥中心助理教授賈斯汀·巴爾科(Justin Balko)博士說，“這類并發(fā)癥非常罕見，但其嚴重性不容忽視，因為免疫檢查點抑制劑正逐漸普及。我們用它治療的病人越多，受毒副作用影響的病人的絕對數(shù)量就越多。”

研究人員正試圖找出引發(fā)這些免疫檢查點抑制劑的不良反應的原因，并尋找可能識別易感患者的生物標志物。

研究人員還從患者免疫反應中發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的現(xiàn)象：與典型的“殺手”細胞--CD8陽性T細胞相比，CD4陽性T細胞具有更多“殺手”特征，而以往通常認為CD4陽性T細胞在免疫反應中主要發(fā)揮輔助作用。CD4陽性T細胞不僅在毒性方面可以發(fā)揮重要作用，而且在抗癌反應方面也一樣。CD4陽性T細胞與免疫相關不良事件的作用值得進一步研究。

理性對待副作用，切莫因噎廢食

好醫(yī)友提醒：免疫治療也存在一些特殊的毒副作用，需要引起醫(yī)生和患者重視。

不過，千萬不可因噎廢食，因為免疫治療的副作用總體上其實比許多傳統(tǒng)抗癌療法更低。大多數(shù)免疫治療相關副作用程度比較輕，臨床管理并不困難。

在精準醫(yī)學時代，免疫治療對患者個性化管理的要求更高，以便更好地預測哪些患者更容易發(fā)生毒副作用。

想了解更多免疫治療相關毒副作用及其應對方法，歡迎后臺留言或致電好醫(yī)友咨詢(400-060-9693)。