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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種侵入周圍腦組織的惡性腦癌，手術(shù)治療極為困難。即使化療和放療能成功摧毀患者大部分的GMB細(xì)胞，但對(duì)癌癥干細(xì)胞可能也不會(huì)有影響。這一小簇腫瘤細(xì)胞有無(wú)限增長(zhǎng)和繁殖的能力，并能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。

為了研究這些腫瘤并測(cè)試新的治療方法，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員使用了人源腫瘤異體移植的小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合靶向癌癥治療和多發(fā)性硬化癥(MS)藥物特立氟胺治療可阻斷GBM干細(xì)胞，顯著縮小腫瘤，提高小鼠存活率。這項(xiàng)研究發(fā)表在2019年8月7日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。

研究回顧

加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、神經(jīng)腫瘤學(xué)主任、UCSD健康腦腫瘤研究所主任杰里米·里奇(Jeremy Rich, MD)博士說(shuō)：“我們?cè)?jīng)認(rèn)為我們會(huì)找到一個(gè)神奇的方法來(lái)治療每一個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。但現(xiàn)在我們意識(shí)到，我們需要找出每個(gè)病人獨(dú)特腫瘤的成因，并針對(duì)每個(gè)人量身定制治療方案。”

近年來(lái)，個(gè)性化癌癥治療的倡導(dǎo)，促進(jìn)了癌癥靶向治療的發(fā)展。這些靶向藥物通過(guò)抑制癌細(xì)胞賴以生長(zhǎng)和生存的特定分子而發(fā)揮作用。因此，與傳統(tǒng)療法(如化療和放療)相比，靶向治療效果更好，副作用更少。然而，靶向治療并沒(méi)有像科學(xué)界所希望的那樣成功。里奇博士認(rèn)為，這是因?yàn)閮H僅抑制一個(gè)驅(qū)動(dòng)腫瘤形成或存活的分子或通路通常是不夠的--癌細(xì)胞會(huì)找到其他的補(bǔ)償方式。

“作為科學(xué)家，我們經(jīng)常在觀察癌癥干細(xì)胞在做什么。”里奇博士說(shuō)，“而作為一名臨床醫(yī)生，我也試圖從更大的角度來(lái)看待問(wèn)題。我認(rèn)為，要真正打擊癌細(xì)胞，需要許多不同藥物的個(gè)性化組合。”

為了繼續(xù)復(fù)制，GBM干細(xì)胞需要不斷制造更多的DNA，而要做到這一點(diǎn)，它們需要制造嘧啶，這是DNA的組成部分之一。里奇博士的團(tuán)隊(duì)從6個(gè)不同的數(shù)據(jù)庫(kù)中挖掘了數(shù)百名GBM患者的腫瘤基因組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)嘧啶代謝分?jǐn)?shù)越高，患者存活率越低。

多發(fā)性硬化癥(MS)藥物--特立氟胺(Teriflunomide)恰好能阻斷嘧啶形成酶。

里奇博士和他的團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)特立氟胺能抑制GBM細(xì)胞的存活、自我更新和腫瘤發(fā)生。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，與接受模擬治療的小鼠相比，單獨(dú)使用特立氟胺治療時(shí)，人源腫瘤略有縮小，攜帶該腫瘤的小鼠存活時(shí)間有所延長(zhǎng)。

研究小組還測(cè)試了兩種癌癥靶向療法：BKM-120和拉帕替尼。BKM-120是一種抑制劑，在由PTEN酶缺乏所驅(qū)動(dòng)的GBM細(xì)胞中效果最好;拉帕替尼是一種抑制劑，用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變驅(qū)動(dòng)的癌癥。

單獨(dú)使用BKM-120治療后，與接受模擬治療或特立氟胺治療的小鼠相比，腫瘤適度縮小，小鼠存活時(shí)間更長(zhǎng)。但同時(shí)使用特立氟胺和BKM-120治療后，與接受模擬治療的小鼠和單獨(dú)接受兩種治療的小鼠相比，腫瘤顯著縮小，小鼠存活時(shí)間顯著延長(zhǎng)。

圖示：在人源腫瘤異體移植的小鼠模型中，當(dāng)同時(shí)使用MS藥物特立氟胺和癌癥靶向藥物BKM-120治療時(shí)，GBM腫瘤(暗紫色)顯著縮小。
(資料來(lái)源:加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院)

里奇博士說(shuō)：“我們對(duì)這些結(jié)果感到興奮，尤其是我們所用的是一種已被證實(shí)對(duì)人體安全的藥物。但這個(gè)實(shí)驗(yàn)室模型并不完美，雖然它使用了人類患者的腫瘤樣本，但它仍然缺乏膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在人體中的環(huán)境，比如與免疫系統(tǒng)的相互作用，我們知道免疫系統(tǒng)在決定腫瘤生長(zhǎng)和存活方面發(fā)揮著重要作用。因此，在這種藥物可以用于GBM患者之前，我們還需要進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)來(lái)支持其安全性和有效性。”

來(lái)源：加州大學(xué)圣地亞哥分校(University of California - San Diego)