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● 為了發(fā)揮作用，癌癥藥物分子需要緊貼在癌細胞蛋白質(zhì)上的結(jié)合位點。

● 丹娜法伯癌癥研究中心的一篇新論文表明，針對兩個結(jié)合位點的策略可以對癌癥相關(guān)蛋白產(chǎn)生強大的抑制作用。

● 在實驗室和動物肺癌模型研究中，針對兩個位點的聯(lián)合用藥比單獨用藥更有效地阻礙腫瘤細胞生長、增加腫瘤細胞死亡。

想象一下這種情況：你用一把鑰匙來啟動發(fā)動機，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鑰匙開不了了--鎖的配置已經(jīng)被更改，而且沒有通知--科學(xué)家們開發(fā)靶向療法來治療癌癥往往面臨著類似的難題。

靶向治療的有效性來自于其配對精確性。要起作用，藥物分子需要緊緊地和癌細胞蛋白質(zhì)上的結(jié)合位點結(jié)合，這種結(jié)合可以阻礙蛋白質(zhì)驅(qū)動腫瘤細胞生長。但是癌癥變化無常，它傾向于獲得更多的基因突變來改變結(jié)合位點本身，因此藥物也將不再適合。其最終結(jié)果便是腫瘤產(chǎn)生耐藥性。

丹娜法伯癌癥中心的一篇新論文認(rèn)為，針對兩個結(jié)合位點而不是一個結(jié)合位點的治療策略可以對癌癥相關(guān)蛋白產(chǎn)生強大的抑制作用。在實驗室和動物肺癌模型研究中，針對兩個位點的聯(lián)合用藥比單獨用藥更有效地阻礙腫瘤細胞生長、增加腫瘤細胞死亡，從而提高了長期緩解的可能性。

靶向EGFR基因突變

這項研究發(fā)表在《癌癥發(fā)現(xiàn)》雜志上，研究的重點是攜帶EGFR基因突變的非小細胞肺癌(NSCLC)。這種突變占所有NSCLC的10-30%，是肺癌人群中最常見的基因突變。

“在NSCLC中，EGFR的突變具有促進癌細胞生長的作用”。丹娜法伯癌癥研究所Lowe胸腫瘤中心和Belfer應(yīng)用癌癥科學(xué)中心主任Pasi A Janne博士說。他和丹娜法伯的同事Michael Eck博士和Nathanael Gray博士共同撰寫了這篇論文。

“抑制EGFR的藥物已經(jīng)取得了巨大的成功，但在大約一年的時間內(nèi)，抗藥性不可避免地會出現(xiàn)。將近60%的患者是由于EGFR出現(xiàn)新的突變(稱為T790M)所致的抗藥性。”Janne說。

Nathanael Gray博士，Pasi A Janne博士和Michael Eck博士

去年，美國FDA批準(zhǔn)了針對EGFR突變的新藥奧希替尼。在由于T790M突變而對其他EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的患者中，奧希替尼將患者的無進展生存期從9.9個月延長到了12.3個月。但新的 EGFR突變產(chǎn)生時，奧希替尼也無能為力。

使NSCLC對奧希替尼及其類似物產(chǎn)生耐藥性的突變都改變了EGFR蛋白的結(jié)合位點。一種與另一個不受影響的位點結(jié)合的藥物可能提供一種減緩或預(yù)防耐藥性的方法。該位點被稱為別構(gòu)位點，占據(jù)EGFR蛋白的單獨部分，并作為該蛋白活性的一個二級開關(guān)。

在2016年的一篇論文中，Michael Eck博士首次證明了創(chuàng)造一種阻止別構(gòu)位點的分子是有可能的。在目前的研究中，Nathanael Gray和他的同事已經(jīng)開發(fā)出了相應(yīng)的抑制劑--一種代號為JBJ-04-125-02的化合物。

Janne和他的同事在NSCLC中測試了新的抑制劑。這些NSCLC患者攜帶幾個影響結(jié)合位點的突變：EGFR原始突變、T790M突變和一個名為C797S的后續(xù)突變。在實驗室細胞系和動物模型中，該藥物均成功減緩了腫瘤細胞增殖，并減弱了EGFR信號促進腫瘤細胞生長的能力。

不幸的是，這種抑制劑的有效性被EGFR蛋白形成二聚體(兩個相同的EGFR蛋白組成的復(fù)合物)的傾向所削弱。二聚體使得藥物不容易接近別構(gòu)位點--腫瘤似乎又一次發(fā)現(xiàn)了一個可以產(chǎn)生耐藥性的漏洞。

然而，研究結(jié)果表明，奧希替尼促進了JBJ-04-125-02與別構(gòu)位點的結(jié)合。這兩種藥物的聯(lián)合使用抑制了癌細胞的生長，效果比單獨使用兩種藥物都要好。

Janne評論說：“我們的研究結(jié)果表明，針對攜帶EGFR突變的肺癌患者，同時靶向結(jié)合位點和別構(gòu)位點的藥物組合可能特別有效。這項研究是一個很好的例子，說明了從事化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和實驗室測試等不同專業(yè)的研究如何聯(lián)合起來促進疾病的治療。”