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結(jié)直腸癌是全球第四大腫瘤類型，每年約有 120 萬個(gè)新確診病例，其中超過 60 萬名患者直接或間接死于該病。如今，對(duì)于結(jié)直腸癌的治療決定，越來越多地受到每個(gè)患者體內(nèi)基因突變的影響。

其中，大約40%的結(jié)直腸癌患者的癌細(xì)胞中存在KRAS基因突變。

圖片來源：Wikipedia

KRAS基因是EGFR下游重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。臨床研究證實(shí)，KRAS 基因無突變患者可從西妥昔單抗和帕尼單抗等靶向 EGFR 信號(hào)通路的單抗類藥物中獲益。而KRAS基因突變會(huì)使結(jié)直腸癌患者對(duì)EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥，因?yàn)橥蛔冃蚄RAS基因始終處于激活狀態(tài)，不受上游EGFR基因狀態(tài)的影響。

為此，美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南建議：所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)檢測(cè)KRAS基因狀態(tài);只有KRAS 野生型患者才建議接受EGFR 抑制劑的治療。

不過，盡管大多數(shù)KRAS突變體導(dǎo)致患者不能從西妥昔單抗中獲益，但KRAS G13D突變的患者是例外，他們似乎對(duì)西妥昔單抗有反應(yīng)，但作用機(jī)制尚不清楚，因此該藥物不常用于這些患者。

日前，索爾克研究所(Salk Institute)的的科學(xué)家們將計(jì)算生物學(xué)與實(shí)驗(yàn)研究結(jié)合起來，首次發(fā)現(xiàn)了這些患者對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生反應(yīng)的機(jī)制。

為了理解KRAS G13D突變腫瘤對(duì)西妥昔單抗產(chǎn)生反應(yīng)的原因，研究人員首先使用計(jì)算模型來模擬復(fù)雜的反應(yīng)，并根據(jù)對(duì)每個(gè)過程的生化理解和之前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，梳理出健康基因和突變基因之間的生化差異。這可以指導(dǎo)他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室測(cè)試中從哪里尋找，以確定和量化能夠解釋“為什么KRAS G13D患者反應(yīng)不同”的分子機(jī)制。研究人員在三個(gè)基因不同的細(xì)胞系中重復(fù)了他們的發(fā)現(xiàn)，以證明結(jié)果的可靠性。

在沒有KRAS突變的細(xì)胞中，一種已知的名為神經(jīng)纖維蛋白的腫瘤抑制因子使健康的KRAS蛋白維持“規(guī)矩”的表現(xiàn)。但大多數(shù)KRAS突變過于活躍，不能被神經(jīng)纖維蛋白控制。當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)，神經(jīng)纖維蛋白試圖控制突變的KRAS，但代價(jià)是犧牲對(duì)健康KRAS的控制。

那為什么KRAS G13D突變就與眾不同呢?為什么它對(duì)西妥昔單抗有反應(yīng)?

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，即使KRAS G13D過于活躍，但它沒有讓神經(jīng)纖維蛋白察覺，因此，神經(jīng)纖維蛋白仍然可以控制健康的KRAS。此外，研究人員證明，只要有神經(jīng)纖維蛋白可以抑制健康KRAS的活性，西妥昔單抗就能抑制腫瘤。

該論文的資深作者、綜合生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室助理教授愛德華?斯蒂茨(Edward Stites)表示：“這項(xiàng)研究具有直接的臨床意義。因?yàn)楝F(xiàn)在醫(yī)生可以對(duì)基因進(jìn)行測(cè)序，以確定患者是否有KRAS G13D變異，如果他們有，那么就可以放心地開出西妥昔單抗。這很重要，因?yàn)樗鼘樵S多癌癥患者提供新的治療選擇。同時(shí)，這項(xiàng)工作證明了計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)方法在解決個(gè)性化醫(yī)療問題方面的能力?！?/p>

論文第一作者、Stites實(shí)驗(yàn)室博士后托馬斯?麥克福爾(Thomas McFall)表示，“了解這一機(jī)制將有助于醫(yī)生獲得西妥昔單抗處方的保險(xiǎn)支持，這將使每年1萬多名結(jié)腸直腸癌患者受益?！?/p>

這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月24日的《科學(xué)信號(hào)》雜志上，展示了將計(jì)算方法和實(shí)驗(yàn)方法相結(jié)合的力量，以及基礎(chǔ)科學(xué)研究如何轉(zhuǎn)化為對(duì)患者的直接影響。這將有助于醫(yī)生為診斷為結(jié)直腸癌的患者確定更有效、更有針對(duì)性的治療方案。