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氧氣的重要性不言而喻，但長期以來，人們一直不清楚細胞究竟是如何適應氧氣水平的變化的。

10月7日，2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎被授予William G. Kaelin Jr.、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza三位科學家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了細胞感知和適應氧氣供應的機制。這一發(fā)現(xiàn)為我們了解氧氣水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎，也有望為貧血、癌癥和許多其他疾病帶來新的治療方法。早在2016年，三位科學家因其杰出的貢獻已獲得拉斯克基礎醫(yī)學研究獎。

1、他們發(fā)現(xiàn)了啥?

氧氣組成了大約1/5的地球大氣層。幾乎所有動物細胞中都有線粒體，線粒體利用氧氣，從而將食物轉(zhuǎn)化為可用的能量。

缺氧引起的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)水平升高，從而使得紅細胞生成增加。此前，科學家早已發(fā)現(xiàn)，許多種基因都可以促進氧氣供給，以適應缺氧環(huán)境，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 。但不知道這個過程本身是如何被外界的氧氣水平控制的。獲獎的科學家們揭示了這種作用的機制。

Semenza教授和Ratcliffe教授團隊分別研究了EPO基因，兩個研究小組都發(fā)現(xiàn)，位于EPO基因旁邊的特定DNA片段調(diào)節(jié)著對缺氧的反應。這種氧感應機制不僅存在于正常產(chǎn)生EPO的腎細胞中，更是普遍存在于幾乎所有的組織中。Semenza后續(xù)在體外培養(yǎng)的肝臟細胞中發(fā)現(xiàn)了一種蛋白復合物，這種復合體與該DNA片段結(jié)合，在不同氧含量下產(chǎn)生不同的反應。他稱這個復合物為缺氧誘導因子(HIF)。

1995年，Semenza鑒定出了編碼HIF的基因。HIF由兩種不同的DNA結(jié)合蛋白組成，被稱為HIF-1α和ARNT。氧氣含量較高時，HIF-1α迅速降解，細胞內(nèi)含有的HIF-1α很少，但當氧氣含量低時，HIF-1α就會增加。于是它就可以結(jié)合并調(diào)節(jié)EPO基因，以及其他含有HIF結(jié)合片段的基因。

但HIF-1α是如何隨氧含量而變化的呢?氧氣含量較高的條件下，HIF-1α是怎么被降解的?答案卻來自一個意外的發(fā)現(xiàn)。

大約在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的同時，癌癥科學家William G. Kaelin Jr.正在研究希佩爾-林道綜合征(VHL綜合征)，即小腦視網(wǎng)膜多發(fā)毛細血管瘤。他發(fā)現(xiàn)典型的VHL腫瘤里經(jīng)常會有異常形成的新生血管，并有較多的血管內(nèi)皮生長因子與EPO。因此，他不禁聯(lián)想，缺氧通路是否在這種疾病里有著某種作用。1996年，Kaelin分析患者細胞后發(fā)現(xiàn)，一些原本應當在富氧環(huán)境下消失的基因意外地有著大量表達。而添加具有正常功能的VHL蛋白則能逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。VHL蛋白的特殊能力來源于與之結(jié)合的一些特定蛋白，包括一種指導蛋白質(zhì)降解的泛素連接酶。

隨后科學家們很快找到了HIF-1α和VHL蛋白的聯(lián)系。1999年，Ratcliffe教授團隊發(fā)現(xiàn)HIF-1α的降解需要VHL蛋白參與。Kaelin教授也證明，VHL與HIF-1α會直接結(jié)合。在富氧的環(huán)境下，VHL會結(jié)合HIF-1α，并促使后者的泛素化降解。

至此大部分疑問都解決了，但還有個重要問題：氧氣是如何調(diào)節(jié)VHL和HIF-1α之間的交互的?

Kaelin和Ratcliffe都懷疑，感知氧氣的關鍵就在這個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域之中。果然，2001年兩篇同時發(fā)表的文章發(fā)現(xiàn)，在正常的氧氣水平下，HIF-1α的兩個特定位點上會被添上羥基(脯氨酰羥化)，這一改變使得VHL能夠識別并結(jié)合HIF-1α。而在缺氧環(huán)境下，HIF-1α不會與VHL結(jié)合，而是直接進入細胞核，并與一些特定的基因組結(jié)合，從而激活、調(diào)節(jié)體內(nèi)多種基因的功能，促進氧氣的供應與運輸。

至此，諾獎得主們已完全闡明了氧氣感知機制，并說明了它的每一步機理。

2、這項發(fā)現(xiàn)有啥用?

氧感應是許多疾病的關鍵。例如，慢性腎功能衰竭患者常因EPO表達減少而出現(xiàn)嚴重貧血。此外，氧感應機制在癌癥中有重要作用。在腫瘤中，氧感應機制會刺激血管的形成、重塑代謝以使癌細胞大量增殖。因此，揭示生物氧氣感知通路，不僅在基礎科學上有其價值，還有望帶來創(chuàng)新的療法。暢銷全球的抗癌藥貝伐珠單抗，可認為是最早運用該機制的藥物。

倘若我們能通過調(diào)控HIF-1通路促進紅細胞的生成，就有望治療貧血。降解HIF-1α或相關蛋白，則有望對抗癌癥。目前，美國已有相關療法正在開展臨床試驗。我們期待未來借助這一機制能開發(fā)更多新療法，造福更多患者。

3位諾獎得主簡介：

William G. Kaelin, Jr.

丹娜法伯癌癥研究所/哈佛醫(yī)學院

研究方向：視網(wǎng)膜母細胞瘤、VHL病和p53抑癌基因

Peter J. Ratcliffe

牛津大學/弗朗西斯克里克學院

細胞和分子生物學家

以在低氧引起的細胞反應方面的研究而廣為人知

Gregg L. Semenza

約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院

放射腫瘤學、生物化學、醫(yī)學和腫瘤學教授，以HIF-1α的發(fā)現(xiàn)而聞名