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2007年，16歲的Jake被診斷出骨肉瘤。同時，他的母親正在接受復(fù)發(fā)性癌癥的治療，他的弟弟也很快被診斷出癌癥。幾年內(nèi)，三個家庭成員全部死亡。這不是可怕的巧合造成的，而是一種被稱為Li-Fraumeni綜合征(LFS)的遺傳性疾病帶來的。

這是一個讓LFS家族熟悉的故事。LFS是一種罕見的癌癥易感綜合征，由TP53基因突變引起。TP53基因產(chǎn)生p53蛋白起抑癌作用，被稱為“基因組的守護者”，保護我們免受某些癌癥的發(fā)展，如白血病、肉瘤、乳腺癌和腎上腺癌。當TP53發(fā)生突變就會產(chǎn)生功能失調(diào)的p53蛋白，這會使癌細胞在在沒有對手的情況下發(fā)展和生長。

在遺傳性TP53基因突變的LFS患者中，他們身體的所有細胞都會產(chǎn)生這種功能失調(diào)的p53蛋白，導(dǎo)致癌癥在很年輕的時候發(fā)生，超過20%的LFS患者在20歲前會發(fā)展成TP53相關(guān)的癌癥。研究這一綜合征的臨床醫(yī)生和科學家希望通過早期發(fā)現(xiàn)這些患者的癌癥，改善其預(yù)后。

Jake的母親不知道她有LFS，直到它已經(jīng)影響到她的下一代?？上Т藭r為時已晚，她和她的兒子無法從診斷和檢測中獲益。

血液中腫瘤DNA的研究

當遇到Jake時，Brian Crompton博士是波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的研究員。這些年，Crompton從實習醫(yī)生逐漸成為管理自己實驗室的醫(yī)生科學家，但Jake的故事從未遠離他的腦海。

剛畢業(yè)時，他把研究重點放在了尤文肉瘤的基因組學上。在發(fā)表了他的第一項研究后不久，Crompton說：“有些研究表明我們可以在血液中找到癌癥DNA循環(huán)的痕跡。這讓我想，我們能在尤文肉瘤和其他小兒實體瘤的患兒血液中找到腫瘤DNA嗎?”

在接下來的幾年里，Crompton和他在丹娜法伯/波士頓兒童醫(yī)院的同事以及其他機構(gòu)的合作研究人員致力于開發(fā)檢測血液樣本中腫瘤DNA的方法，通常稱為“液體活檢”。這樣就可以對腫瘤進行分子分析，而無需通過傳統(tǒng)的外科活組織檢查獲得腫瘤組織。他們發(fā)表的研究建立了循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)在五種最常見的兒童實體瘤患者中檢測和測量的機制：尤文肉瘤、骨肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤和Wilms腫瘤。

提高早期癌癥檢測

Crompton也在他的臨床實踐中探索基因組學和遺傳學。他了解到，丹娜法伯/波士頓兒童腫瘤?？漆t(yī)生Junne Kamihara博士建立了癌癥易感計劃，正在招募醫(yī)生。兒童癌癥遺傳風險計劃的目標是將全面的臨床護理與尖端研究結(jié)合起來，幫助像Jake那樣的家庭。Crompton抓住了這個機會。

在兒童癌癥遺傳風險計劃中，Crompton開始接觸一個個的LFS家庭。這讓他想起了和Jake的全部經(jīng)歷。“孩子們發(fā)現(xiàn)他們遺傳了TP53突變，而且他們的家庭有太多癌癥故事。這簡直是毀滅性的。”

對Crompton來說，如果他能在新診斷的病人的血液中檢測到腫瘤DNA，他就有可能更早地在那些有癌癥高風險的病人中檢測到。

Crompton和Darcey

Darcey的診斷

數(shù)據(jù)顯示，那些遵循綜合篩查方案的LFS患者有著顯著的生存優(yōu)勢，這些方案結(jié)合了超聲、乳腺X光片、結(jié)腸鏡、年度全身(WB-MRI)和腦部MRI檢查等檢測。

通過篩查，癌癥可以早期發(fā)現(xiàn)，即使是在無癥狀的個體中。Crompton的想法是開發(fā)一種更便宜、更容易、假陽性可能性更低的血液檢測方法。他開始在診所采集血樣進行檢測。也是在這個時候，他遇見了Darcey Boucher ，一個16歲的LFS患者。雖然沒有癥狀，但她在得知自己攜帶了一個TP53基因突變后開始了常規(guī)篩查。這個基因是從她父親那里遺傳的，她的父親沒有受到影響，此前也不知道這個基因出了問題，但她的叔叔患了腦癌，一個妹妹也患了罕見癌癥。

Darcey的第一次核磁共振成像沒有顯示出癌癥的跡象，但不到一年后，她的腿上出現(xiàn)了一個腫塊。她聯(lián)系了Crompton，做了一個腿部的核磁共振成像，還做了活檢。結(jié)果顯示是骨肉瘤。“我們目前面臨的一個大問題是，這些全身磁共振成像可以或應(yīng)該多久進行一次。我們需要對家庭進行準確且更容易的檢查。”

EDISYN聯(lián)盟

幾個月前，Crompton與猶他州亨茨曼癌癥研究所家庭癌癥評估診所的醫(yī)學主任、導(dǎo)師和朋友Joshua Schiffman博士舉行了一次會議。正是在那里，他們決定聯(lián)手建立一個聯(lián)盟，專門致力于液體活檢，以便早期發(fā)現(xiàn)LFS患者的癌癥。

今年6月，他們在波士頓舉行了首次面對面的會議。所有合作機構(gòu)將在多個時間點采集LFS患者的血樣，盡可能多地建立一套測試裝置，以證明液體活檢是否有助于早期癌癥檢測。

目前，名為EDISYN(綜合征性腫瘤早期檢測的簡稱)的聯(lián)盟正在正式確定他們的小組，許多機構(gòu)已經(jīng)收集了多個病人樣本，這是一個具有強大潛力的項目。

“如果我們能在癌癥被懷疑之前先發(fā)制人，我們就可以更早地進行干預(yù)，我們的患者就更有可能活得更長、更健康。”Crompton說。