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酒精性肝病是長(zhǎng)期過(guò)量飲酒所致的一種肝臟疾病，可導(dǎo)致廣泛肝細(xì)胞壞死和肝功能衰竭，在急性發(fā)作時(shí)可能導(dǎo)致死亡。據(jù)估計(jì)，高達(dá)75%的嚴(yán)重酒精性肝炎患者在確診后90天內(nèi)死亡。這種情況最常使用糖皮質(zhì)激素治療，但它們不是很有效。早期肝移植是唯一的治療方法，但只能在特定的醫(yī)療中心提供給有限的患者。

不過(guò)，近日發(fā)表于《自然》雜志上的一項(xiàng)新研究，向我們展示了一種治療酒精性肝病的潛在新療法--噬菌體療法。

噬菌體是一種專門破壞細(xì)菌的病毒。噬菌體療法簡(jiǎn)而言之就是把特定病毒注入人體，讓病毒感染并殺死細(xì)菌，是一種以毒攻毒的治療方法。

在20世紀(jì)早期，研究人員曾嘗試用噬菌體作為一種治療細(xì)菌感染的潛在方法。但后來(lái)抗生素出現(xiàn)了，噬菌體也就失寵了。然而，隨著耐抗生素感染的增加，研究人員重新對(duì)噬菌體療法產(chǎn)生了興趣。目前，有科學(xué)家已經(jīng)成功地用實(shí)驗(yàn)噬菌體療法治療了危及生命的耐多藥細(xì)菌感染患者。

在這項(xiàng)新的研究中，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，酒精之所以對(duì)肝臟有害，除了酒精本身會(huì)直接損害肝細(xì)胞之外，還有第二個(gè)原因：酒精會(huì)減少天然的腸道抗生素，使小鼠肝臟更容易滋生細(xì)菌，并加劇酒精引起的肝臟疾病。

于是他們提出了兩個(gè)主要問(wèn)題:腸道細(xì)菌是如何導(dǎo)致肝損傷的?噬菌體可以用來(lái)減少細(xì)菌從而緩解酒精性肝病嗎?

在這張偽彩色顯微照片中，一個(gè)噬菌體(橙色)附著在一個(gè)細(xì)菌細(xì)胞的膜上(藍(lán)色)。資料來(lái)源:加州大學(xué)圣地亞哥分校健康科學(xué)

研究人員通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞會(huì)受到糞腸球菌分泌的一種毒素--細(xì)胞溶素的傷害。他們還發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，酒精性肝炎患者的腸道內(nèi)產(chǎn)生更多的糞腸桿菌。糞腸桿菌越多，肝病越嚴(yán)重。在酒精性肝病患者中，超過(guò)5%的糞便細(xì)菌是腸球菌，而在健康人或酒精性使用障礙患者中幾乎沒(méi)有這種細(xì)菌。大約80%的酒精性肝炎患者的糞便中含有糞腸桿菌，30%的患者細(xì)胞溶素呈陽(yáng)性。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，近90%細(xì)胞溶素檢測(cè)呈陽(yáng)性的酒精性肝炎患者在入院后180天內(nèi)死亡，相比之下，約4%細(xì)胞溶素呈陰性的酒精性肝炎患者死亡。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員相信從酒精性肝炎患者的糞便中檢測(cè)到的細(xì)胞溶素基因可能是一個(gè)非常好的預(yù)示肝臟疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的生物指標(biāo)。也許有一天，醫(yī)生們能夠根據(jù)病人的細(xì)胞溶素狀況，為他們選擇量身定制的治療方案。

該研究的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的胃腸病學(xué)教授Bernd Schnabl博士說(shuō)：“我們不僅將一個(gè)特定的細(xì)菌毒素與酒精性肝病患者更糟糕的臨床預(yù)后聯(lián)系在一起，我們還發(fā)現(xiàn)了一種方法可以打破這種聯(lián)系。”

研究小組首次成功地將噬菌體療法應(yīng)用于小鼠，治療酒精性肝病。

他們將細(xì)胞溶素檢測(cè)呈陽(yáng)性和細(xì)胞溶素檢測(cè)呈陰性的酒精性肝炎患者的糞便分別轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)。那些具有細(xì)胞溶素陽(yáng)性的人腸道菌群的小鼠出現(xiàn)更嚴(yán)重的酒精性肝病，存活的時(shí)間比沒(méi)有細(xì)胞溶素的小鼠短。

為了研究噬菌體療法的潛力，研究人員從污水中分離出四種不同的噬菌體，它們專門對(duì)付產(chǎn)生細(xì)胞溶素的糞腸球菌。當(dāng)他們用目標(biāo)噬菌體治療小鼠時(shí)，細(xì)菌被根除，酒精性肝病也被消除。如果采用以其他細(xì)菌或不產(chǎn)生細(xì)胞溶素的糞腸球菌為目標(biāo)的噬菌體則沒(méi)有效果。

Schnabl博士說(shuō)：“到目前為止，這種噬菌體療法只在老鼠身上進(jìn)行過(guò)試驗(yàn)，還需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試這種方法的安全性，并在酒精性肝炎患者身上驗(yàn)證我們的發(fā)現(xiàn)。”

過(guò)去幾年，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院一直走在噬菌體治療發(fā)展的前沿。2016年3月，在獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的緊急批準(zhǔn)下，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的精神病學(xué)教授Tom Patterson博士成為美國(guó)第一個(gè)成功接受靜脈噬菌體療法治療耐多藥細(xì)菌感染的人。

從那以后，加州大學(xué)圣地亞哥分校的另外7名患者也接受了噬菌體治療。不過(guò)，在所有病例中，噬菌體治療都是作為試驗(yàn)性療法，需要FDA的緊急批準(zhǔn)。為進(jìn)一步推進(jìn)這項(xiàng)工作，2018年6月，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院成立了創(chuàng)新噬菌體應(yīng)用與治療中心，這是北美第一個(gè)此類中心。