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科學家們制定了一項新計劃，來針對一組兒童期致命性腦癌，這些癌癥統(tǒng)稱為彌漫性中線神經(jīng)膠質瘤(DMG)，包括彌漫性橋腦神經(jīng)膠質瘤(DIPG)，丘腦神經(jīng)膠質瘤和脊髓神經(jīng)膠質瘤。

加州斯坦福大學美國國立衛(wèi)生研究院和波士頓達納-法伯癌癥研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)了一組藥物，它們既能殺死癌細胞，又能對抗導致疾病的基因突變的影響。

DIPG是一種罕見的致命性兒童期腦癌

研究人員表明，在消滅實驗室和動物模型中DMG患者細胞方面，將兩種藥物(panobinostat和marizomib)聯(lián)合使用比單獨使用這兩種藥物更有效。

他們的研究還發(fā)現(xiàn)了以前無法識別的癌細胞弱點，科學家們可以利用這一點來開發(fā)新的策略來對抗癌癥和相關疾病。研究結果發(fā)表在11月20日的《科學轉化醫(yī)學》雜志上。

一、藥物篩選

DMG是一種具有侵襲性、難以治療的腫瘤，是導致美國兒童腦癌相關死亡的主要原因。一般情況下，DMG每年會影響幾百名4至12歲的兒童，大多數(shù)兒童會在確診后一年內(nèi)死亡。大多數(shù)DMG病例是由組蛋白基因的特定突變引起的。

在更早的一項研究中，斯坦福大學神經(jīng)腫瘤學家Michelle Monje和她的同事們表示，阻斷關鍵組蛋白去乙?；傅膒anobinostat，可以使DIPG組蛋白功能恢復到更正常的狀態(tài)。

雖然panobinostat已經(jīng)在DIPG患者身上進行了早期臨床試驗，但它的作用可能有限，因為癌細胞學會了規(guī)避它的作用。因此，Monje的團隊希望確定會影響癌癥的其他可能藥物及其組合。

克雷格·托馬斯博士和他在國立衛(wèi)生研究院國家推進轉化科學中心(NCATS)的同事們合作，利用NCATS的藥物篩選專家和基質篩選技術來檢測藥物和藥物組合，以確定哪些藥物對DIPG患者細胞有毒。

研究發(fā)現(xiàn)，panobinostat-marizomib組合在幾種模型中對DIPG細胞具有高度毒性，包括代表該疾病主要遺傳亞型的DIPG腫瘤細胞培養(yǎng)以及從患者腫瘤移植細胞的小鼠。這種組合也減少了小鼠的腫瘤大小，提高了它們的存活率。在脊髓和丘腦DMG模型中也發(fā)現(xiàn)了類似的反應。

二、作用機制

篩選研究也為藥物的作用方式提供了重要的線索?；谶@些數(shù)據(jù)，該合作團隊隨后進行了一系列實驗，表明DIPG細胞對這些藥物的反應是通過關閉細胞線粒體中的生化過程，這一過程在一定程度上負責生成為細胞提供能量的ATP。這種藥物組合實質上是關閉了腫瘤細胞ATP的產(chǎn)生。

“panobinostat-marizomib藥物組合暴露了DIPG細胞中未知的代謝缺陷，”斯坦福大學醫(yī)學院第一作者Grant Lin博士說。“它代表了探索未來彌漫性中線膠質瘤治療策略的發(fā)展又多了一條新途徑。”

目前正在計劃進行聯(lián)合用藥和單獨使用marizomib的臨床試驗。