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三陰性乳腺癌(TNBC)是一種雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her-2)均為陰性的乳腺癌亞型。其發(fā)病率占乳腺癌總體發(fā)病率10%~15%。與其他類型乳腺癌相比，內(nèi)分泌治療和分子靶向治療對三陰性乳腺癌均無效，多數(shù)TNBC患者預(yù)后差。

為了獲得更有效的治療，部分TNBC患者開始尋求相關(guān)臨床試驗的機會，或通過遠程會診、出國看病等方式，尋求國際腫瘤專家的第二醫(yī)療意見。

現(xiàn)年50歲的王女士就是一名三陰性乳腺癌患者。2016年她被查出左乳腫塊，術(shù)后病理確診為II級浸潤性導(dǎo)管癌。腫瘤生物學(xué)分子特征符合TNBC的特點。經(jīng)過手術(shù)和術(shù)后輔助化療，王女士于2019年9月病情復(fù)發(fā)，出現(xiàn)了胸骨、縱隔淋巴結(jié)、胸膜以及肺轉(zhuǎn)移。隨后，她加入了JS001/安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇的臨床試驗，并在試驗期間，通過好醫(yī)友中美遠程會診平臺，咨詢了美國頂級乳腺癌專家琳內(nèi)婭.I.查帕(LINNEA I. CHAP)博士。

琳內(nèi)婭.I.查帕(LINNEA I. CHAP)

·美國乳腺癌和婦科惡性腫瘤領(lǐng)域排名前1%的頂尖醫(yī)生，入選名人錄

·一流癌癥中心“比弗利山莊癌癥中心(BHCC)”婦科腫瘤首席主任

·美國加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)臨床教授

·加州大學(xué)洛杉磯分校/露華濃多學(xué)科乳腺門診(UCLA/Revlon Multidisciplinary Breast Clinic)聯(lián)合主任

·全美婦女雜志《紅皮書(Redbook)》評選的“美國頂級乳腺癌醫(yī)生(America’s Top Breast Cancer Doctors)”

·美國新聞集團評選的頂級醫(yī)生(U.S. News Top Doctors)

會診過程中，查帕博士指出，在美國，關(guān)于三陰乳腺癌的治療有非常多的研究。目前為止，有幾種治療顯示疾病得到改善：

1.首先是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可包括多種化療藥物比如艾立布林(Eribulin)、卡培他濱、卡鉑、吉西他濱/順鉑。

2.對于PD-L1/1陽性的TNBC，一項被批準(zhǔn)的治療是白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合阿特珠單抗(Atezolizumab，一種抗PD-L1抗體)。如果患者證實PD-L1陽性，這個抗體可以和其它的化療藥物聯(lián)用，比如卡鉑。

3.如果患者發(fā)現(xiàn)有BRCA突變，很有可能會是PALB2突變，這樣的話，就有可能受益于現(xiàn)已批準(zhǔn)的PARP抑制劑，比如奧拉帕尼(Olaparib)或者他拉唑帕尼(Talazoparib)。查帕博士建議對血液或者腫瘤組織進行下一代基因測序(比如Foundation one公司的基因測序)來評估可以靶向治療的突變。

4.除此之外，在美國有很多相關(guān)的臨床試驗。許多都使用免疫治療，也有使用免疫治療偶聯(lián)物，其中一項預(yù)計幾個月之后在查帕博士所在醫(yī)療中心開放，使用的是Enfortumab。這個藥物靶點是Nectin-4，該分子在許多實體瘤中都有表達。還有許多I期的臨床試驗針對其它的基因突變比如PIK3CA，AkT，PTEN，雄激素受體等。

最新發(fā)表在《癌癥研究》雜志上的研究(于2020年2月1日出版)表明，在大多數(shù)三陰性乳腺癌患者中均存在mtp53和PARP蛋白。這些蛋白質(zhì)的異常存在和含量可能會推動腫瘤的生長。

插圖顯示了蛋白mtp53 R273H，PARP和MCM2-7在復(fù)制DNA上的協(xié)調(diào)如何在某些乳腺癌的腫瘤發(fā)展中發(fā)揮作用。在圖A中，MCM2-7(以紫色顯示)，mtp53 R273H(以綠色顯示)和PARP(以紅色顯示)與復(fù)制的DNA相互作用。 當(dāng)發(fā)生細(xì)胞損傷時，它們有助于促進異常修復(fù)，使細(xì)胞存活并促進腫瘤發(fā)展。 在圖B中，高表達PARP和mtp53的細(xì)胞用他唑帕尼(以黃色顯示)與替莫唑胺組合處理，這使PARP可以被捕獲在復(fù)制的染色質(zhì)上。 這增加了DNA損傷的失修，促進了細(xì)胞死亡并阻止了腫瘤的發(fā)展。

基于對現(xiàn)有抗癌藥物治療機制的審查，研究小組確定了兩種現(xiàn)有藥物--他拉唑帕尼(Talazoparib)和替莫唑胺(temozolomide)--它們組合在一起，有可能能夠有效抑制三陰性乳腺癌的腫瘤生長。如果該療法最終被證明是成功的，它將導(dǎo)致該疾病被重新分類為一類名為p53/PARP1突變陽性的癌癥，這類癌癥可以通過聯(lián)合使用PARP抑制劑治療。