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慢性粒細胞白血病(CML) 是一種常見的血癌，患者可通過酪氨酸激酶抑制劑(TKI)來控制病情。不過，在幾乎所有CML患者中，停用TKI藥物都會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。雖然大多數(shù)CML患者都能終生使用TKI藥物，但還有約10%的患者會對TKI藥物產(chǎn)生耐藥性，并進展到晚期或原始細胞危象(BC)。

原始細胞危象(BC)，是指慢粒白血病患者血液及骨髓中原始細胞達到或接近急性白血病水平，也稱為慢粒原始細胞危象或慢粒急變期。

慢?；颊咦钆碌木褪羌弊?，因為一旦進展到急變期，病情就會迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過6～12個月。但何時會發(fā)生急變，目前尚不能預(yù)測。

雖然已知許多基因突變與慢粒急變進展有關(guān)，但其背后機制仍不清楚，因而臨床醫(yī)生無法確定哪些慢粒患者有發(fā)生急變的風(fēng)險，也無法及時進行治療。

日前，來自新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院、科學(xué)技術(shù)研發(fā)機構(gòu)(A*STAR's)、新加坡基因組研究所(GIS)和新加坡總醫(yī)院(SGH)的科學(xué)家和臨床醫(yī)生設(shè)計出一些策略，可以識別那些有較高急變風(fēng)險的早期或慢性期(CP)慢粒患者，同時設(shè)計了一種新的藥物組合，可以治療致命的慢粒白血病原始細胞危象(急變期)。

杜克大學(xué)-新加坡國立大學(xué)癌癥與干細胞生物學(xué)(CSCB)項目研究員Tun Kiat Ko博士說，他們采用最新的分子方法來建立“聚梳抑制復(fù)合物(PRC)”，從而改變了一組驅(qū)動慢粒急變進程的基因的調(diào)控。在大多數(shù)急變期慢粒病例中是常見的，即使是在引起白血病的不同突變里。

牽住慢粒急變的“牛鼻子”

慢粒急變期的管理十分困難，因為原始細胞危象細胞會有復(fù)雜的分子變化，使其具有祖細胞特征，并對BCR-ABL1 TKI產(chǎn)生耐藥性。由于慢粒急變比較罕見且具有遺傳異質(zhì)性，因此難以建立預(yù)測模型，及開發(fā)有效的預(yù)測生物標記物和治療方法。

研究人員使用了全基因組和外顯子組測序、轉(zhuǎn)錄組和甲基化組譜、染色質(zhì)免疫沉淀和高通量測序?qū)?4個CP和慢粒急變期樣本進行了整合的多組學(xué)分析。通過基于通路的分析，他們發(fā)現(xiàn)，影響PRC通路成分的突變在慢粒急變期基因組中顯著富集。

研究人員開發(fā)了一個原始細胞危象集成模型，該模型有助于識別能逆轉(zhuǎn)原始細胞危象重編程的組合療法、新的PRC沉默腫瘤抑制基因(NR4A2)和預(yù)測CP疾病進展和耐藥性的基因表達特征。

他們還設(shè)計了一種新的藥物組合(地西他濱+PRC1抑制劑)，逆轉(zhuǎn)了PRC對原始細胞危象的下游影響。同時，他們還開發(fā)了一些方法來識別哪些慢粒白血病患者有較高的TKI耐藥和急變風(fēng)險。

由于慢粒急變期會發(fā)生許多致癌基因突變，因此要找出那些關(guān)鍵基因作為重要靶點很有挑戰(zhàn)性。而一旦找到這些關(guān)鍵基因突變，就像牽住了慢粒急變的“牛鼻子”，可以開發(fā)出相應(yīng)的靶向藥物組合來摧毀它，無需考慮患者身上無數(shù)的突變。

而這項研究提供了有力的證據(jù)，證實了聚梳抑制復(fù)合物(PRC)的功能紊亂會導(dǎo)致慢粒白血病急變。

SGH血液學(xué)系高級顧問Charles Chuah副教授說：“作為一名血液科專家，當我們用盡一切方案對慢粒急變期患者束手無策時，是非常令人沮喪的。而這項研究結(jié)果令我們大受鼓舞，希望患者能早日從中受益。”

目前，該團隊正在進一步研究如何識別有急變風(fēng)險的慢粒白血病患者，以及確定為什么首先會發(fā)生與PRC相關(guān)的關(guān)鍵事件。