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化療是癌癥治療“三劍客”之一，即便在各類(lèi)新療法層出不窮的今天，化療仍是難以取代的重要治療手段。

阿霉素(多柔比星)是一種常用的化療藥物，被用于治療多種癌癥，但部分接受該藥物治療的患者出現(xiàn)了心臟問(wèn)題。

阿霉素引起的心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)在以下患者群中更普遍，包括：老人、有心臟病或有心臟病危險(xiǎn)因素者，以及可能需要接受高劑量化療的難治性癌癥(如肉瘤)患兒。另外，癌癥復(fù)發(fā)的患者也是高危人群，因?yàn)樗麄冎耙呀邮苓^(guò)阿霉素和其他可能損害心臟的治療，如放療和某些靶向治療。

不久前發(fā)表于《自然·癌癥》雜志的一項(xiàng)新研究，為控制阿霉素的心臟毒性問(wèn)題找到了新的出路。

基于對(duì)阿霉素如何損害心臟的新發(fā)現(xiàn)，阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可能有助于保護(hù)心臟的實(shí)驗(yàn)性藥物——“BAI1”。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，BAI1可以避免阿霉素引起的心臟損傷，而且不影響阿霉素的治療效果。

“抗癌”不“傷心”

研究人員發(fā)現(xiàn)，BAI1可與一種叫做BAX的蛋白質(zhì)結(jié)合。這種蛋白質(zhì)是導(dǎo)致阿霉素引發(fā)的心臟細(xì)胞死亡的因素之一。當(dāng)被阿霉素激活時(shí)，BAX就會(huì)啟動(dòng)兩個(gè)導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡的生物學(xué)進(jìn)程：凋亡和壞死，而B(niǎo)AI1同時(shí)阻斷了這兩種進(jìn)程。

阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院Richard Kitsis 博士說(shuō)：“通過(guò)聚焦單一的靶點(diǎn)BAX可預(yù)防阿霉素導(dǎo)致的兩種細(xì)胞死亡類(lèi)型，而且不影響阿霉素殺死癌細(xì)胞的預(yù)期效果。”

BAI1(黃色)通過(guò)一種新的結(jié)合位點(diǎn)(綠色)抑制BAX蛋白，并防止心臟細(xì)胞死亡。(來(lái)源：NIH網(wǎng)站)

利用乳腺癌和白血病小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，用阿霉素加BAI1治療，可使腫瘤縮小而不傷及心臟。

研究者正計(jì)劃在接受阿霉素治療的腫瘤患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，測(cè)試BAI1或其類(lèi)似藥物對(duì)BAX的抑制效果。

心臟損傷是如何發(fā)生的?

范德比爾特-英格拉姆癌癥中心心臟腫瘤學(xué)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Javid Moslehi博士說(shuō)：“許多癌癥藥物會(huì)損害心臟，而阿霉素是其中的典型代表，它會(huì)引起心臟衰竭等嚴(yán)重的心臟副作用。”

雖然阿霉素對(duì)心臟的副作用早在幾十年前就已為人所知，但在損害發(fā)生機(jī)制上知之甚少，因而在應(yīng)對(duì)這種副作用方面也進(jìn)展緩慢。

這項(xiàng)新研究建立在早期對(duì)心臟損傷和BAX基礎(chǔ)生物學(xué)研究的基礎(chǔ)上。2019年，研究人員報(bào)告了一些小分子(包括BAI1)可以與BAX結(jié)合，阻止其活化并遷移到線(xiàn)粒體。

BAX抑制劑效果如何?

在目前的研究中，研究人員測(cè)試了BAI1在體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中的作用。

當(dāng)用阿霉素治療小鼠時(shí)，BAX水平正常的小鼠出現(xiàn)心力衰竭，并伴有心肌細(xì)胞的凋亡和壞死。這與一些接受阿霉素治療的患者所經(jīng)歷的變化類(lèi)似。

但這些變化都沒(méi)有發(fā)生在基因改造后不再產(chǎn)生BAX的小鼠身上。因此，雖然阿霉素影響心肌細(xì)胞的多個(gè)過(guò)程，但結(jié)果表明，終末結(jié)果——心肌細(xì)胞死亡和心力衰竭，在很大程度上取決于BAX。

使用兩種乳腺癌和一種白血病小鼠模型的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，BAI1不會(huì)損害阿霉素殺死癌細(xì)胞的能力。

對(duì)其他治療有何潛在影響?

如果BAX抑制劑在臨床試驗(yàn)中被證明可預(yù)防或限制阿霉素引起的心臟損傷，則BAI1這類(lèi)藥物相當(dāng)于給腫瘤醫(yī)生吃了顆“定心丸”：可以在制定治療方案時(shí)提高阿霉素的劑量，或?qū)⒚顾嘏c其他心毒性癌癥藥物聯(lián)用，而不至于導(dǎo)致心力衰竭。

接下來(lái)，BAX抑制劑也可在其他抗癌藥物的使用中進(jìn)行測(cè)試，包括靶向治療，因?yàn)檫@些藥物也可能通過(guò)BAX的作用機(jī)制損害心臟。

期待BAX抑制劑能順利通過(guò)臨床試驗(yàn)，早日用于臨床。我們也希望能有更多心臟腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究，揭示癌癥治療引起心臟損傷的機(jī)制，并找出有效的應(yīng)對(duì)方法，減少治療對(duì)癌癥患者造成的二次傷害。