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白血病，又稱“血癌”，是由造血干細胞的惡性克隆所引起。在影視劇影響下，不少人有這種印象：患上白血病就意味著生命進入了倒計時。白血病真是不治之癥嗎?

近期，《自然·癌癥》上發(fā)表一篇文章指出：通過體內(nèi)全基因組CRISPR篩選確定了侵襲性慢性白血病的關鍵調(diào)節(jié)因子：RNA結(jié)合蛋白Staufen2。在動物實驗中，Staufen2的缺失顯著抑制了白血病的進展，并改善了疾病小鼠模型的存活率。

根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)稱，每個人一生中約有1.5%的可能性會被診斷為白血病。目前，白血病的治療方法主要包括：化療、骨髓移植、靶向治療。

雖然慢性粒細胞白血病(CML)可以通過靶向療法(如《我不是藥神》里的格列衛(wèi))控制，但如果這種疾病進展到急性爆發(fā)期，就很可能致命。這一新的發(fā)現(xiàn)也為急性髓細胞性白血病(AML)和其他惡性血液腫瘤的治療開辟了新方向。

CRISPR“基因魔剪”技術

簡單地說，CRISPR就是一把“分子剪刀”，能夠剪斷DNA分子。早在1970年代，科學家就發(fā)現(xiàn)，細菌可以利用分子剪刀(稱為“限制性內(nèi)切酶”)把入侵的病毒DNA剪斷，實現(xiàn)自我保護。

CRISPR被細菌當作“通緝犯名單”。當病毒攻擊時，細菌會記住病毒的DNA，并在它們在CRISPR中記錄在案。如果相同的病毒之后再次攻擊，細菌就會在CRISPR中調(diào)出它的文件并復制它，同時追捕病毒并通過切斷它的DNA來摧毀它。

CRISPR可以“打開”或“關閉”基因，或使它們以不同的方式起作用。例如，出生時基因發(fā)生錯誤或者晚年發(fā)生基因改變，都會增加患癌的風險。因此，科學家們希望能夠?qū)⑦@些缺陷加載到CRISPR中，找出DNA缺陷并進行修復。

由于多種類型的癌癥都與基因問題有關，所以針對尚無有效治療方法的癌種，CRISPR技術有望開辟新療法。比如：利用CRISPR增強免疫T細胞來攻擊癌癥;關閉癌癥防御系統(tǒng);又或者是利用CRISPR改變癌細胞基因，減慢癌癥擴散的速度。

目前，針對癌癥、淋巴瘤、鐮狀細胞病和遺傳性失明的相關試驗正在進行中。CRISPR靶向治療癌癥的I期研究已證明其安全性，而新的研究也即將啟動。

日前，加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院和摩爾斯癌癥中心的研究人員利用CRISPR這一技術，在白血病細胞中進行了全基因組篩選，同時阻斷了數(shù)千個基因，然后識別出了侵襲性慢性髓系白血病的關鍵調(diào)節(jié)因子，并發(fā)現(xiàn)可以針對這種疾病的新弱點。

這項研究還首次表明，基于CRISPR的全基因組篩選可以以一種更加符合生理學相關性的方式進行：使用原代癌細胞，并在天然的腫瘤微環(huán)境中進行。

RNA結(jié)合蛋白Staufen2

RNA結(jié)合蛋白是維持和保護耐藥白血病干細胞的一類關鍵蛋白，通常控制著細胞如何、何時以及是否產(chǎn)生某些蛋白質(zhì)。而雙鏈RBP Staufen2則是RNA結(jié)合蛋白家族中相對較少被研究的一個。

過去曾有一項研究表明，Staufen2在神經(jīng)細胞的分化中起重要作用，控制著大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。

研究團隊開發(fā)了一個小鼠模型，在該模型中，Stau2基因被刪除，發(fā)現(xiàn)該蛋白的缺失導致白血病生長和繁殖的大幅減少，并顯著提高了小鼠模型的整體存活率。

為了解Staufen2是如何控制癌癥的，研究人員通過RNA-Seq和eCLIP-Seq對靶標進行了全基因組分析，并發(fā)現(xiàn)該蛋白控制了關鍵的致癌基因(如Ras)和表觀遺傳調(diào)控因子(如LSD / KDM家族蛋白)，它們是針對白血病和其他癌癥進行研究的關鍵藥物靶點。

這些數(shù)據(jù)表明，體內(nèi)CRISPR篩選是一種有效的工具，可用于確定髓系白血病進展的新調(diào)控因子，并確定雙鏈RBP Staufen2是髓系白血病的關鍵靶點。

通過對白血病的全基因組CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)了對癌癥生長至關重要的細胞信號，并有望開發(fā)針對白血病弱點的新靶向療法。而這些發(fā)現(xiàn)也將有助于微環(huán)境的研究。