国产女人香蕉精品视频_国产精品乱人无码伦中文āv一级在线片_AV十八岁在线免费观看_精品成人免费国产_亚洲一区二区三区伊人_两个男生相恋的vlog_香蕉视频下载.apk_日韩一区二区高潮_亚洲日韩欧美内射姐弟_国产亚洲精品A在线观看下载

很早以前，科學(xué)家就注意到，細(xì)胞會像秋天的落葉那樣“優(yōu)雅地自我了結(jié)”。它們死得很有規(guī)律，似乎是按照編好的“程序”進(jìn)行的，該過程也被稱為“程序性細(xì)胞死亡”。

在健康的人體中，細(xì)胞的生生死死總是處于一個良性的動態(tài)平衡中，如果這種平衡被打破，人就會患病。如果該死的細(xì)胞沒死，就可能導(dǎo)致細(xì)胞惡性增長，導(dǎo)致癌癥。

癌癥是眾病之王，在與癌細(xì)胞的長期斗智斗勇中，人類逐漸看清了這個“敵人”的狡猾之處。

癌細(xì)胞可以通過高表達(dá)程序性死亡配體1 (PD-L1)，來結(jié)合免疫T細(xì)胞表面的程序性死亡蛋白1 (PD-1)受體，導(dǎo)致T細(xì)胞減少增殖或失去活性，從而失去識別和打擊腫瘤細(xì)胞的能力。借此，癌細(xì)胞躲過了免疫攻擊，肆無忌憚地瘋長。

近年來，免疫療法的問世為癌癥治療帶來了革命性巨變。包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在內(nèi)的PD-1/PD-L1抑制劑成為免疫治療的主力軍。這些藥物通過不同途徑抑制PD-L1/PD-1的相互作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸機(jī)制，重新激活T細(xì)胞，讓它恢復(fù)識別腫瘤和攻擊腫瘤的能力，從而控制腫瘤進(jìn)展，造就了一批又一批的癌癥“超級幸存者”。

盡管這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在多種癌癥(尤其是非小細(xì)胞肺癌)中發(fā)揮了顯著療效，但癌細(xì)胞究竟如何過度表達(dá)PD-L1以保護(hù)自己免受免疫系統(tǒng)攻擊，仍是一個謎。

為此，美國德克薩斯大學(xué)西南分校的分子生物學(xué)副教授Kathryn A. O’donnell博士團(tuán)隊(duì)開始廣泛研究，看哪些基因可能作為調(diào)節(jié)因子在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中制造PD-L1。該研究結(jié)果發(fā)表在《自然·癌癥》網(wǎng)絡(luò)版上。

研究人員使用CRISPR“基因魔剪”技術(shù)，像分子剪刀一樣去除特定的基因。他們分別從一個人類NSCLC細(xì)胞系中去除19000個基因，然后使用一種熒光PD-L1抗體來檢測哪些細(xì)胞的PD-L1更多或更少。

借此，他們能識別那些會促進(jìn)PD-L1生成的基因，即正調(diào)節(jié)基因，以及那些阻礙PD-L1生成的基因，即負(fù)調(diào)節(jié)基因。

CRISPR技術(shù)(來源：UTSW)

令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)，制造PD-L1的有效抑制劑是一種稱為UROD的基因，它在血紅素的生產(chǎn)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。血紅素是紅細(xì)胞中攜帶氧氣的關(guān)鍵物質(zhì)，同時也是維持體內(nèi)平衡(內(nèi)穩(wěn)態(tài))所必需的。為證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員使用了其他方法來去除NSCLC細(xì)胞中的血紅素，這也觸發(fā)了肺癌細(xì)胞產(chǎn)生更多的PD-L1蛋白。當(dāng)將耗盡UROD的腫瘤植入健康小鼠后，它們的生長速度明顯快于缺乏有效免疫系統(tǒng)的小鼠。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，阻礙血紅素的合成，開啟了一種被稱為綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)的通路，這種通路被細(xì)胞廣泛用于處理各種應(yīng)激狀況，如缺氧、毒素或營養(yǎng)缺乏。在這種情況下，NSCLC細(xì)胞利用一種特殊的機(jī)制，依靠一種被稱為eIF5B的蛋白質(zhì)來增加PD-L1的生成。即使不干擾血紅素的合成，只要用這種單一的蛋白質(zhì)刺激細(xì)胞，就可以增加PD-L1的生成。

研究團(tuán)隊(duì)通過檢查各種癌癥中過量生成或生成不足的基因的數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)編碼eIF5B的基因在肺癌中經(jīng)常過量生成，這在肺癌患者中是預(yù)后不良的一個標(biāo)志。

“開發(fā)專門針對這種蛋白或其他參與制造PD-L1的蛋白質(zhì)的新藥，有望提高現(xiàn)有免疫治療藥物的成功率。”O'Donnell博士說。