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近日，阿斯利康(AstraZeneca)和默沙東(MSD)公司聯(lián)合宣布：其共同開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利(商品名：利普卓)在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的3期臨床試驗中取得了積極結果。

試驗結果表明，與恩雜魯胺(Enzalutamide)或阿比特龍(Abiraterone)相比，奧拉帕利治療攜帶BRCA1 / 2或ATM基因突變的mCRPC患者，在總體生存期方面具有臨床統(tǒng)計學意義上的顯著改善。與新型激素藥物相比，奧拉帕利是首款在mCRPC患者群中顯著改善總生存期的PARP抑制劑。

目前，奧拉帕利已經在PROfound試驗的各個關鍵終點中證明其具有顯著的臨床益處，而這一積極的結果很有可能改變mCRPC患者在臨床上的標準療法。

轉移性去勢抵抗性前列腺癌

前列腺癌是男性中第二大常見癌癥，死亡率較高。據估計，全世界一年有上百萬新確診病例。

前列腺癌的發(fā)展通常是由雄激素的性激素驅動的，包括睪酮。在mCRPC患者中，即便是用雄激素剝奪療法來降低性激素的水平，效果也不理想，腫瘤仍會生長并擴散到身體的其他部位。

盡管近些年來針對mCRPC的治療取得了進展，但患者的5年生存率依然較低。延長生存期是治療這些患者的一個關鍵目標。

HRR基因突變

mCRPC患者中約有20-30%會發(fā)生HRR基因突變。HRR基因可準確修復正常細胞中受損的DNA，如果修復遭到破壞，可能會導致同源重組缺陷(HRD)，進而導致患癌風險升高。

細胞中有兩種重要DNA修復蛋白：PARP和BRCA。PARP主要修復DNA單鏈損傷，而BRCA則主要修復DNA雙鏈損傷，雙管齊下，共同守護細胞健康，保證細胞內DNA損傷得到及時修復而避免癌變。

而在攜帶BRCA突變的癌癥患者中，由于BRCA蛋白的失活，DNA損傷的修復將變得十分依賴于PARP。倘若PARP活性進一步受到抑制，那么腫瘤細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，最終導致其死亡。

當腫瘤細胞含有HRD時，不能對DNA進行精準修復，會導致腫瘤基因組變得非常不穩(wěn)定，更易于接受特定的治療。因此，HRD可作為PARP抑制劑(如Lynparza)的有效靶點。

PARP抑制劑可通過捕獲與DNA單鏈斷裂結合的PARP來阻止DNA損傷修復機制，從而導致其復制停止、崩潰，以及DNA雙鏈斷裂的產生，進而導致癌細胞死亡。

PROfound試驗

該研究共入組了387例mCRPC男性患者，這些患者的腫瘤中存在同源重組修復基因突變(HRRm)，并且先前接受新型激素藥物(例如阿比特龍或恩雜魯胺)治療后疾病仍發(fā)生進展。研究評估了奧拉帕利相對于標準護理藥物的療效和安全性。

該項3期臨床試驗PROfound的結果顯示，攜帶BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的前列腺癌患者，從奧拉帕利的治療中獲益最多，他們的中位影像學無進展生存期(rPFS)為7.4個月，而服用恩扎魯他胺和阿比特龍的患者rPFS為3.6個月。其他12種預選的DNA修復基因發(fā)生改變的男性也受益于奧拉帕利。

奧拉帕利組中BRCA1、BRCA2或ATM基因缺陷的男性的總生存期平均為19個月，而接受阿比特龍或恩扎魯他胺的男性的總生存期為15個月，盡管接受靶向激素治療的男性中有80%以上，在癌癥進展并擴散時，改用奧拉帕利治療。

2019年8月，3期臨床試驗PROfound達到了其主要終點，在攜帶BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者中，與阿比特龍或恩雜魯胺相比，奧拉帕利的治療使患者的放射學無進展生存期(rPFS)顯著延長，達到了試驗的主要終點，并在整個HRRm人群中達到了rPFS的一個關鍵次要終點。

關于奧拉帕利

奧拉帕利是首個獲批的PARP抑制劑，也是第一個針對DNA損傷修復(DDR)途徑缺陷(如BRCA基因突變)的靶向療法。

今年1月，奧拉帕利在美國獲得治療HRRm mCRPC患者的補充新藥申請已經獲得優(yōu)先審評資格。

截至目前，奧拉帕利已獲多項批準，包括：卵巢癌、輸卵管癌、乳腺癌、胰腺癌等。在中國，該藥于2018年8月獲批，用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療。它是我國首個獲批治療卵巢癌的靶向藥物;2019年12月，其再次獲批用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

目前，PARP抑制劑奧拉帕利作為單一療法或多癌種的聯(lián)合療法來治療PARP依賴性多種癌癥的試驗仍在進行中，而在延長轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的總生存期這一積極的試驗結果，有望給患者帶來更精準的治療方案。