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日前，北京某商場(chǎng)內(nèi)一女子核酸檢測(cè)陽(yáng)性致204名密切接觸者隔離事件，引發(fā)網(wǎng)友熱議。類(lèi)似事件不斷提醒我們，新冠陰影猶在，要時(shí)刻警惕疫情卷土重來(lái)!

新冠病毒之所以可怕，在于其極高的傳染性以及致死性。那些病情最嚴(yán)重、死亡率最高的病例，多是因免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)造成，即所謂“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。

最近，多倫多大學(xué)和美國(guó)丹佛國(guó)立猶太健康中心(美國(guó)頂級(jí)呼吸研究醫(yī)院)的研究人員，發(fā)現(xiàn)了一種名為T(mén)AT CARMIL1的“靶向肽”，可能有助于對(duì)抗細(xì)胞因子風(fēng)暴，并有望治療新冠肺炎等急性呼吸系統(tǒng)疾病。

TAT CARMIL1是兩種天然存在的肽的組合，當(dāng)它們結(jié)合在一起時(shí)，能共同穿透細(xì)胞膜，從而抑制急性炎癥反應(yīng)。該研究已發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》上。

細(xì)胞因子風(fēng)暴

當(dāng)人體發(fā)生感染時(shí)，免疫系統(tǒng)就會(huì)調(diào)動(dòng)有序的免疫軍團(tuán)攻擊入侵者，取勝后便“收兵”了。細(xì)胞因子就是參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的小蛋白，可以召喚各種免疫細(xì)胞富集到感染部位來(lái)清除感染。但當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)感染(如流感、H1N1或新冠肺炎)反應(yīng)過(guò)度時(shí)，就會(huì)向體內(nèi)釋放不受控制的細(xì)胞因子，引發(fā)極端的免疫攻擊——“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。

細(xì)胞因子風(fēng)暴雖然是人體對(duì)急性感染的自然防御反應(yīng)，但當(dāng)這種過(guò)度炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，免疫系統(tǒng)的攻擊就好比在城市里和敵人展開(kāi)巷戰(zhàn)，無(wú)論結(jié)果如何，最終都會(huì)“傷及無(wú)辜”，損傷的都是人體自身的健康。

這時(shí)，抑制感染的細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的身體損傷，如肺組織空洞、血管損傷、血栓形成等，甚至導(dǎo)致死亡。而且，眾多臨床研究表明，細(xì)胞因子風(fēng)暴與新冠肺炎患者的病情嚴(yán)重程度和死亡密切相關(guān)?？茖W(xué)家認(rèn)為，包括1918年大流感、“非典”、H1N1、新冠等在內(nèi)的重大疫情，細(xì)胞因子風(fēng)暴都在其中扮演了“奪命幫兇”的角色。

如果能在炎癥早期進(jìn)行干預(yù)，是不是就可以減輕炎癥過(guò)度反應(yīng)帶來(lái)的健康損害呢?科學(xué)家一直在尋找細(xì)胞因子風(fēng)暴的有效應(yīng)對(duì)辦法。

01、組合肽：TAT CARMIL1

研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因編輯技術(shù)將天然蛋白質(zhì)CARMIL1的片段和肽載體TAT結(jié)合在一起，可以對(duì)抗炎癥。

CARMIL是一種調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白組裝的大型、多結(jié)構(gòu)域、膜相關(guān)蛋白，但其在炎癥信號(hào)傳導(dǎo)中的作用尚不明確。串聯(lián)質(zhì)譜分析表明，在成纖維細(xì)胞中，CARMIL1與白細(xì)胞介素-1(IL-1)信號(hào)分子相關(guān)。

IL-1是一種重要的炎癥介質(zhì)，通過(guò)增加基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECMs)的降解和重塑。它主要參與多種炎癥疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性肺損傷、Still’s病和慢性牙周炎等。

研究發(fā)現(xiàn)：CARMIL1的富亮氨酸重復(fù)序列區(qū)域(LRR)與IL-1受體型1和IL-1受體相關(guān)激酶密切相關(guān)，能有效地阻止IL-1細(xì)胞因子家族的大量信號(hào)傳導(dǎo)和繁殖，這使得CARMIL1有望平息細(xì)胞因子風(fēng)暴。

02、組合肽靶向兩種受體，減輕炎癥反應(yīng)

在第一個(gè)體外研究中發(fā)現(xiàn)：

(1)CARMIL 1是IL-1誘導(dǎo)的ERK激活和MMP表達(dá)所必需的，而CARMIL 1的LRR結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)了CARMIL 1與IL-1信號(hào)蛋白IL-1R1和IRAK的關(guān)聯(lián)。

(2)利用CRISPR-cas9基因編輯技術(shù)，CARMIL 1可使IL-1誘導(dǎo)的ERK磷酸化降低72%，MMP3表達(dá)減少39%。

(3)與CARMIL1野生型相比，表達(dá)缺失LRR結(jié)構(gòu)域的突變型CARMIL1細(xì)胞可使ERK激活降低45%，MMP3表達(dá)降低40%。

(4)在細(xì)胞通透性TAT CARMIL 1肽與CARMIL 1 LRR結(jié)合的成纖維細(xì)胞中，膠原降解率高達(dá)43%。

這項(xiàng)初步研究表明，TAT CARMIL1肽作為炎癥早期的干預(yù)措施最有效，有望緩解急性炎癥反應(yīng)引起的一系列嚴(yán)重?fù)p害。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于其精準(zhǔn)性，因?yàn)檫@種肽不僅粘附在細(xì)胞表面和細(xì)胞基質(zhì)上，還能附著在其他細(xì)胞上，可以靶向兩種受體，使其有望成為抗炎藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)打算在體外模型中進(jìn)行驗(yàn)證。

考慮到這種肽具有廣泛的適用性，還可以與其他藥物聯(lián)用，例如癌癥或關(guān)節(jié)炎藥物，幫助對(duì)抗炎癥。