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腫瘤干細胞是導(dǎo)致癌癥形成、生長、轉(zhuǎn)移和治療耐藥的關(guān)鍵，可以說是維持癌癥的“原動力”。它具有自我更新的能力并且能產(chǎn)生異質(zhì)性腫瘤細胞，是細胞中的“惹禍精”。

然而，一項發(fā)表在《自然通訊》上的新研究發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)母細胞瘤干細胞(GSC)的一種分級層次結(jié)構(gòu)，可以用來減緩腫瘤的生長，提高生存率。研究同時揭示了這種層次的可能起源，可能有助于識別癌癥干細胞的特異性靶點。

一、膠質(zhì)母細胞瘤

膠質(zhì)母細胞瘤是除胰腺癌之外死亡率最高的癌癥，腫瘤生長快、病程短、高致殘，且最具侵襲性。

作為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，膠質(zhì)母細胞瘤的疾病進展非常迅速，且極易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達100%，五年生存率低于5%，被認為神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。

膠質(zhì)母細胞瘤的復(fù)雜性，使得許多傳統(tǒng)治療方法不適用。目前，膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療是替莫唑胺(Temodar)化療和放射治療。

不過，近年來一些新療法的出現(xiàn)，如溶瘤病毒療法、基因療法等，有望改變膠質(zhì)母細胞瘤的治療方式。

二、“惹禍精”癌癥干細胞

野生型膠質(zhì)母細胞瘤，是最常見的成人原發(fā)性腦癌。經(jīng)過放療和替莫唑胺化療后，中位復(fù)發(fā)時間僅為7個月。

這種癌癥由兩個主要的細胞室組成：其中較大的分化細胞室，能幫我們理解膠質(zhì)母細胞瘤基因組和分子基礎(chǔ);還有一個較小的、特征不太明顯的細胞室，具有類似干細胞的能力。

分子和基因組的異質(zhì)性，以及放療和化療后具有干細胞樣特性的癌細胞亞群的持續(xù)存在，被認為是膠質(zhì)母細胞瘤治療耐藥和預(yù)后極差的主要原因。

癌癥具有很強的異質(zhì)性，這是影響治療的重要障礙。膠質(zhì)母細胞瘤干細胞(GSC)則會導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)，而我們對這種癌癥干細胞的持續(xù)存在仍缺乏認識。

有研究表明，GSC能抵抗放療和替莫唑胺化療，可能在癌癥生長和復(fù)發(fā)中起作用。但目前尚無針對GSC的治療方法。

三、膠質(zhì)母細胞瘤“四胞胎”

既往研究通過對癌癥基因組圖譜(TCGA)里的基因組和轉(zhuǎn)錄分析，建立了腫瘤患者間的異質(zhì)性。從主要分化細胞中提取的全腫瘤轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)分析表明，膠質(zhì)母細胞瘤主要分為4種亞型：神經(jīng)原型、神經(jīng)型、經(jīng)典型和間充質(zhì)型。

盡管轉(zhuǎn)錄組特征和相關(guān)的基因組改變各不相同，但這些亞型在生存率方面并沒有差異。最新的研究表明，多種亞型共存于同一腫瘤的不同區(qū)域和不同細胞中，不同患者和同一患者腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性，給臨床研究和治療帶來很大挑戰(zhàn)。

四、最大ScRNAseq研究

麥吉爾大學(xué)蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所和醫(yī)院的研究小組開展了有史以來最大的單個癌細胞RNA測序(ScRNAseq)研究，包括55,000個膠質(zhì)母細胞瘤細胞和20,000個正常腦細胞，并將發(fā)育中的人腦的譜系結(jié)構(gòu)等級與癌細胞的轉(zhuǎn)錄組進行了比較。

研究人員通過ScRNAseq從16名患者中獲得了53,586個細胞(平均年齡：62.3歲;25%為女性)，涵蓋30,205個全腫瘤細胞和23,381個GSC富集。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有其他癌細胞都是從GSC中發(fā)育出來的。盡管祖細胞GSC占腫瘤總數(shù)的比例相對較小，但分裂程度遠遠超過成熟的癌細胞，并且占腫瘤分裂細胞的絕大多數(shù)。

在確認了祖細胞GSC中的分子弱點后，研究人員嘗試將其作為靶點，發(fā)現(xiàn)祖細胞GSC的存活和增殖會因此降低。而在臨床前疾病模型中，這抑制了腫瘤的生長，增加了生存率。

而后研究人員構(gòu)建了三維細胞層次圖，其中一些快速分裂的細胞是最早可檢測到的癌細胞，因此可用來識別特定GSC的治療靶點。

五、未來治療方向

該研究在解決膠質(zhì)母細胞瘤異質(zhì)性方面取得了很大進展，并提供了一個新的框架來重新考量膠質(zhì)母細胞瘤的性質(zhì)。

癌細胞與腫瘤微環(huán)境相互作用的機制雖然還不明確，但這項研究為膠質(zhì)母細胞瘤的形成和進展指明了方向，未來有望找到靶向這些細胞的新療法。

由于膠質(zhì)母細胞瘤的異質(zhì)性，患者的治療選擇通?；诙驕y序(NGS)報告，但這些報告和信息只考慮單個畸變，而忽略了許多分子通路以及其他患者特定的多組學(xué)數(shù)據(jù)。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)神經(jīng)腫瘤專家、哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所神經(jīng)腫瘤學(xué)中心主任、神經(jīng)科教授Patrick Wen博士說：“為了改善膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療預(yù)后，我們需要了解患者的多突變影響，這超出了當(dāng)前NGS報告的分析范圍。使用患者個性化的多組數(shù)據(jù)對治療反應(yīng)進行生物模擬，對膠質(zhì)母細胞瘤患者而言是一個重大進步。”

好醫(yī)友腫瘤治療應(yīng)答指數(shù)(TRI)通過使用多組學(xué)數(shù)據(jù)并通過個性化生物模擬模型對膠質(zhì)母細胞瘤患者的治療反應(yīng)進行生物模擬，其預(yù)測的準(zhǔn)確率遠超基于NGS報告制定的治療方案，從而降低患者治療風(fēng)險，以及因治療失敗而浪費的時間和經(jīng)濟成本。

通過使用創(chuàng)新的多組學(xué)建模、計算生物模擬和人工智能啟發(fā)式技術(shù)，TRI可為膠質(zhì)母細胞瘤患者預(yù)測最有效的療法。進入中國一年多來，國內(nèi)已有包括膠質(zhì)母細胞瘤在內(nèi)的數(shù)百名腫瘤患者受益于TRI，獲得了匹配的個性化治療方案。