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在肺癌中，有超過八成患者是非小細胞肺癌。非小細胞肺癌中又有高達50%的亞洲患者攜帶EGFR基因突變，這些患者接受EGFR靶向藥治療能獲得較好的生存結果，因此，EGFR靶向藥也被稱為上帝賜予亞洲肺癌患者的禮物。

19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變約占EGFR突變的90%，且這兩種突變對EGFR靶向藥的敏感性都很高，被稱為EGFR敏感突變。其他EGFR突變類型因為突變率低，一般統(tǒng)稱為EGFR罕見突變，因為人群較少，大部分臨床研究都不涉及EGFR罕見突變患者，導致罕見突變患者很多時候無藥可用。

罕見突變其實并沒有那么罕見。很多EGFR突變患者同時存在多種突變類型，不少耐藥后就表現(xiàn)為EGFR罕見突變。因此，對EGFR罕見突變的治療也是目前肺癌治療的重點、難點。

◎ 18號外顯子突變

18號外顯子突變約占所有EGFR突變的3%~4%，主要包括G719X、E709X和delE790_T710insD等。

G719X突變是18外顯子突變最常見的突變類型，約占EGFR罕見突變的20%。G719X突變的患者使用第一代靶向藥的反應較好，但相比敏感突變的患者還是略低，客觀緩解率在14%~53.3%之間。而第二代靶向藥治療G719X突變的患者客觀緩解率達75%~77.8%，效果和敏感突變相似。因此，推薦攜帶G719X突變的晚期非小細胞肺癌患者首選第二代靶向藥。

E709X突變占所有EGFR突變的比例小于0.5%，由于發(fā)生率低，且多與其他突變聯(lián)合出現(xiàn)，因此相關研究較少。目前的研究表明，E790X突變使用第一代靶向藥有效，但敏感度偏低。

delE790_T710insD突變約占所有EGFR突變的0.16%，目前認為，該突變是18號外顯子突變中對靶向藥最不敏感的，第二代靶向藥治療可能有效，目前缺乏大型研究。

其他更少見的18號外顯子基因突變，

對EGFR-TKIs有反應的包括：V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P等;

對EGFRTKIs耐藥的包括：E711K、G721D、G729R、I744M、K708M、L692P、L703F、L703P等;

敏感性不確定的有：I715S、L718P、L688P、P694X、G724S等。

◎ 19號外顯子突變

19號外顯子突變包括一種敏感突變即19號外顯子缺失突變，其他則是罕見突變，包括不常見缺失突變、插入突變和點突變等。

19號外顯子插入突變非常少見，約占所EGFR突變的0.2%。由于發(fā)生率低，目前缺乏大型研究證實靶向藥療效。目前認為，19號外顯子插入突變對第一、二代靶向藥都敏感，但比敏感突變的敏感度低。

其他19號外顯子罕見突變類型報道較少，它們對不同EGFR-TKIs的敏感性也各不相同，

對TKIs有反應的包括：P733L/S、N756D、E758G、N756D、E758G等;

對TKIs耐藥的包括：D761Y/N、E746V、L747S/P、R748W、V742A等;

敏感性不確定的有：G735S、P733L、S752Y、T751I、V738F、V742A等。

◎ 20號外顯子突變

20號外顯子突變包括插入突變，T790M突變和S768I突變等。

20 號外顯子插入突變是EGFR罕見突變中最常見的一種突變類型，約占EGFR罕見突變的30%，占所有EGFR突變的4.8%~12%。突變插入的位置和大小變化很大，這導致20號外顯子插入突變的患者對靶向藥的敏感度高度異質。20號外顯子插入突變的患者對第一、二代靶向藥反應較差，常將化療作為一線治療。但最新研究表明，20號外顯子插入突變患者接受第三代靶向藥受益會更好。

原發(fā)性T790M突變發(fā)生率約占所有EGFR突變的3%，該突變對第一、二代靶向藥的敏感度偏低。并且，即使和敏感突變共存，復合T790M突變對第一、二代靶向藥的敏感度也不高。T790M突變還被認為是第一、二代靶向藥獲得性耐藥機制中最常見的類型，耐藥患者中約50%存在繼發(fā)性T790M突變。隨著第三代靶向藥的問世，繼發(fā)性T790M突變患者有了更好的生存結局，且對中樞神經系統(tǒng)轉移患者同樣療效良好。

S768I突變可以單獨發(fā)生，但常和其他EGFR敏感突變共同出現(xiàn)，約占所有EGFR突變的2%~3%。研究表明，S768I突變對第一代靶向藥敏感，但敏感度差異較大，無進展生存期在3個月至20個月不等，并且敏感性還是略低于敏感突變。相比之下，第二代靶向藥治療的敏感性要遠好與第一代，但仍需要注意個體的敏感性差異問題。

◎ 20號外顯子其他罕見突變，

對TKIs敏感的突變有：V765A、T783A、V774A、S784P、R776C、R776H、V765M、G779C、G779F、G779S、T783A、T783I、L798F、L798H、K806E、Q812R、L814P等;

不敏感的突變有：D770_N771insNPG/D770_N771insNPG、N771GYdelN771insGY、N771dupNA767_V769dupASV、H773_V774insH，770_771insVDSVDNP等;

突變敏感性不確定的有：G810S、L792P、T783A等。

◎ 21號外顯子突變

21號外顯子突變除敏感突變L858R突變外，最常見的就是L861Q突變，占所有EGFR突變的1%。多項研究表明，L861Q突變對第一代靶向藥敏感，但敏感性不然敏感突變，并且復合L861Q突變對第一代靶向藥的敏感性要比單突變好得多。第二代靶向藥治療的療效比第一代更好，第三代靶向藥暫缺乏系統(tǒng)研究，目前推薦選擇第二代靶向藥作為首選治療。

其他21外顯子罕見突變發(fā)生率低，

對EGFRTKIs有反應的有：A871V/G、E868G、L836C、L838P、L839T、L861Q/R、L863D等;

耐藥的有：G857E、V851I、A859T、G863S、G874S、K860E、L862Y、N826Y、N826S等;

敏感性不確定的有：E866K、H835L、H870R、I853T、T847I、V851X等。

雖然目前基因檢測技術的發(fā)展日新月異，但臨床上大部分的罕見突變仍不能被識別。當務之急是盡快研發(fā)并使用能夠更準確地識別不同EGFR罕見突變的基因檢測方法，為EGFR罕見突變患者制定合理有效的治療方案。

同時，隨著第三代靶向藥的不斷探索和發(fā)展，攜帶EGFR罕見突變的非小細胞肺癌患者的一線治療方案可能會被改變，首選EGFR靶向藥治療的患者會更多。靶向藥治療伴EGFR罕見突變的患者前景非?？捎^!