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套細(xì)胞淋巴瘤有哪些臨床和病理特點(diǎn)?為什么說套細(xì)胞淋巴瘤具有「兩面性」?Cyclin D1陽性的一定是套細(xì)胞淋巴瘤嗎?這些問題的答案將在文中揭曉。

基本概念

套細(xì)胞淋巴瘤(Mantle cell lymphoma，MCL)是一種成熟的B細(xì)胞淋巴瘤;絕大多數(shù)有t(11;14)(q13;q32)易位，引起Cyclin D1過表達(dá)。

通常由形態(tài)一致的小至中等大小淋巴樣細(xì)胞組成，細(xì)胞核不規(guī)則;5%-10%表現(xiàn)為母細(xì)胞或多形性等侵襲性變型;腫瘤兼具侵襲性淋巴瘤進(jìn)展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的雙重特點(diǎn)。

細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)是一種由人類CCND1基因(位于11q13上)所編碼的蛋白;是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子之一，主要功能是促進(jìn)細(xì)胞增殖。

除MCL外，許多其他系統(tǒng)的腫瘤也可過表達(dá);正常B淋巴細(xì)胞一般不表達(dá);當(dāng)CyclinDl表達(dá)失控時(shí)，將引起細(xì)胞增殖失調(diào)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

發(fā)病機(jī)制

MCL可能的細(xì)胞起源是套區(qū)幼稚的前生發(fā)中心B細(xì)胞;MCL的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是染色體t(11;14)(q13;q32)異常，導(dǎo)致CCND1基因與免疫球蛋白重鏈(IGH)易位，見于95%以上的MCL患者。

該遺傳學(xué)異常引起Cyclin D1核高表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂，加速細(xì)胞周期中G1期至S期的進(jìn)展，促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而促使腫瘤發(fā)生。

小于5%的MCL患者缺乏t(11;14)(q13;q32)易位，Cyclin D1陰性，但常伴有Cyclin D2或Cyclin D3過表達(dá)，55%可伴有CCND2基因重排，主要與免疫球蛋白輕鏈基因發(fā)生易位。

臨床特征

發(fā)病頻率：相對(duì)少見;占所有非霍奇金淋巴瘤2.5%-10%。

好發(fā)人群：好發(fā)于中老年人，高峰年齡60-70歲;男性多見，男女比例2：1。

好發(fā)部位：75%首先表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大;25%首先為結(jié)外病變;4%到15%表現(xiàn)為單純結(jié)外受累;

結(jié)外部位常見胃腸道和Waldeyer環(huán)等;累及胃腸道者可表現(xiàn)為多發(fā)淋巴瘤樣息肉病;Waldeyer環(huán)包括鼻咽部淋巴結(jié)和扁桃體。

臨床表現(xiàn)

全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大;80%患者處于臨床晚期(III-IV期);常見外周血受累;常見骨髓受累;常見肝脾腫大;部分有B癥狀。

患者預(yù)后：大多數(shù)有很強(qiáng)侵襲性，難以治愈;不同治療方案的中位生存期約3-5年;母細(xì)胞型表現(xiàn)較強(qiáng)的侵襲性病程;MCL可能向母細(xì)胞樣或多形性變型轉(zhuǎn)化;MCL罕見向DLBCL轉(zhuǎn)化。

補(bǔ)充說明：多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病(Multiple lymphomatous polyposis，MLP)可以發(fā)生于多個(gè)部位，從食管到直腸，以回盲部常見，但全消化道受累少見。

內(nèi)鏡表現(xiàn)：帶蒂或不帶蒂的多發(fā)性息肉樣腫物，突出于粘膜表面，直徑從2mm至數(shù)厘米不等，可累及單個(gè)或多個(gè)腸段，病變腸段間正常粘膜可有可無。

病理表現(xiàn)：以套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)最多見，少數(shù)病例為濾泡性淋巴瘤(FL)或MALT淋巴瘤。其中MCL 的預(yù)后最差，F(xiàn)L 次之 , MALT 淋巴瘤預(yù)后相對(duì)較好。

臨床分期

目前醫(yī)學(xué)界通常會(huì)按照Ann Arbor在1966年提出的臨床分期方案，將淋巴瘤分成Ⅰ-Ⅳ期。MCL患者大多數(shù)處于臨床晚期(III-IV期);

病理特征

1、結(jié)構(gòu)特征

經(jīng)典：淋巴結(jié)正常結(jié)構(gòu)通常消失;

可有三種生長(zhǎng)模式：彌漫>結(jié)節(jié)>套區(qū)模式;上述三種模式可單獨(dú)出現(xiàn)或混合存在;部分病例可見散在血管壁玻璃樣變性;可見散在上皮樣組織細(xì)胞，呈「滿天星」樣;可見散在FDC細(xì)胞;缺乏上皮樣肉芽腫;缺乏假增殖中心。

少見：可能合并第二種淋巴瘤，例如濾泡性淋巴瘤、CLL/SLL、脾臟和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤和霍奇金淋巴瘤。

2、細(xì)胞特征

經(jīng)典：腫瘤細(xì)胞為小-中等大小淋巴樣細(xì)胞;細(xì)胞形態(tài)較單一;細(xì)胞核不規(guī)則(稍不規(guī)則到明顯不規(guī)則);胞漿稀少，類似中心細(xì)胞;細(xì)胞核染色質(zhì)較均勻，比小淋巴細(xì)胞染色淺;

核仁不明顯;核分裂像通常<1-2個(gè)/HPF;缺乏前淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞。

少見：腫瘤細(xì)胞以小圓形細(xì)胞核為主，似CLL/SLL;出現(xiàn)胞質(zhì)豐富、蒼白的邊緣區(qū)或單核樣細(xì)胞;腫瘤細(xì)胞呈母細(xì)胞樣(中心母或免疫母);腫瘤細(xì)胞大小不一，形態(tài)多樣(多形性);可能表現(xiàn)出局灶向成熟漿細(xì)胞分化;腫瘤細(xì)胞內(nèi)偶爾可出現(xiàn)Dutcher小體;腫瘤細(xì)胞可能顯示較高核分裂像。

3、免疫組化

全B細(xì)胞標(biāo)志物：陽性;

CD5：陽性;

Cyclin D1：陽性;

IgM或IgD：陽性;

BCl2：陽性;

CD43：通常陽性;

SOX11：通常陽性;

CD23：大多陰性(少數(shù)陽性);

CD10和BCL6：通常陰性(偶有陽性);

CD21可顯示FDC，通常稀疏、分散;

Ki-67平均20%，母細(xì)胞樣型較高。

補(bǔ)充說明：

全B細(xì)胞標(biāo)記物常見有CD19、CD20、CD22、PAX5和CD79a等;少數(shù)MCL的CD5陰性，主要見于小細(xì)胞形和SOX11陰性MCL;Cyclin D1并非MCL特有，可表達(dá)Cyclin D1的其他腫瘤包括：

①CLL/SLL(主要在假增殖中心);

②毛細(xì)胞白血病;

③骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤(部分病例中弱表達(dá));

④脾邊緣區(qū)淋巴瘤(偶有表達(dá));

⑤彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(1%病例部分表達(dá));

⑥部分肝母細(xì)胞瘤、胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤、甲狀旁腺腫瘤、涎腺腺樣囊性癌、惡性黑色素瘤等;

高達(dá)7%的病例Cyclin D1陰性，這些病例的確診將取決于典型的形態(tài)學(xué)，以及表達(dá)CD5、Cyclin D2或Cyclin D3和SOX11。

SOX11是一種神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子，在大多數(shù)MCL的細(xì)胞核中表達(dá)，包括母細(xì)胞型和多形性變異型及Cyclin D1 陰性的MCL;SOX11染色并不是完全特異性的，但也可發(fā)生在Burkitt淋巴瘤(25%)、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(100%)和T淋巴細(xì)胞白血病(66%)。

好醫(yī)友提醒：增殖活性是MCL最重要的預(yù)后參數(shù)(通常建議僅在淋巴結(jié)活檢中評(píng)估，至少計(jì)數(shù)5個(gè)高倍視野，排除殘留的生發(fā)中心，增殖熱點(diǎn)和增殖T細(xì)胞等因素)。