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吳一龍教授：“免疫治療有一個非常特別的地方，我們看到一部分腫瘤病人是可以治愈的。”

美國國立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫顯示，在免疫治療出現(xiàn)前，晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率不足5%，而免疫治療的出現(xiàn)，讓這個原先的“不治之癥”有了更多被治愈的可能。

兩項發(fā)表在世界最頂級雜志的研究(KEYNOTE-001和CheckMate-003)均顯示：晚期非小細胞肺癌患者二線經(jīng)帕博利珠單抗/納武利尤單抗單藥治療后5年生存率達到16%，為傳統(tǒng)化療方案的3倍!

KEYNOTE-001研究同時顯示，一線接受帕博利珠單抗單藥治療的肺癌患者5年生存率更高，可達到23.2%，其中PD-L1表達≥50%的患者的5年生存率更是高達29.6%!

腫瘤免疫治療的表現(xiàn)如此優(yōu)秀，很多患友都想趕緊用上，但在選擇藥物時卻出現(xiàn)了幸福的煩惱。

目前，國內(nèi)上市的免疫治療PD-1/PD-L1單抗藥物共有8種，其中，度伐利尤單抗和阿替利珠單抗是PD-L1單抗，其余均為PD-1單抗。該怎么選擇適合自己的藥物?患友們有很多疑惑，而這里面的講究也的確不少!

穩(wěn)住，別慌!我們幫大家整理了一些參考攻略，教大家?guī)渍袑嵱?、管用的“絕招”。

◎ 第一招：從長計議

PD-1/ PD-L1最大的優(yōu)勢是長期生存，評估治療費用建議參考年治療費用。

講到治療費用，前段時間有一種說法：“患者只需要進行不到1年的免疫治療，就能取得顯著的生存獲益，極大降低治療費用”。這一說法的理由是在一些臨床試驗中，很多患者在使用免疫藥物4.9至7.4個月后就因為各種原因停藥了。這種說法鼓勵患者用大約7個月的時間來計算免疫治療這筆賬，然而，這其實存在非常嚴重的誤讀。

為什么會出現(xiàn)誤讀呢?由于免疫治療并非人人都有效，在臨床試驗中，部分患者在短暫的使用后，就因為疾病進展、不良反應(yīng)等原因停藥了?？梢姡傮w人群的“中位治療時間”摻雜著免疫治療的“試錯成本”，正是這些沒有取得長期生存獲益的患者拉低了總體人群的中位治療時間，但不能代表取得長期生存獲益的患者的用藥時間。

劃重點：

在免疫維持治療研究得比較透徹的肺癌領(lǐng)域，目前國內(nèi)外肺癌診療指南推薦：若使用PD-1/PD-L1單抗4~6周期后無進展，一線治療的患者推薦免疫藥物維持2年(III期患者可僅維持1年)，二線治療的患者維持治療直到疾病進展。

要用兩年，甚至更久?患友們肯定要頭大了!長期治療的價格一定不菲吧?科普君在這里要告訴大家，那可不一定!

目前，信迪利單抗是唯一進入醫(yī)保目錄的PD-1單抗，大幅降低了患者的用藥負擔(dān)，但是醫(yī)保覆蓋的適應(yīng)癥僅限于復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

但可喜的是，所有PD-1/PD-L1藥物都推出了相應(yīng)的用藥援助政策(慈善贈藥)，更加可喜的是部分藥物援助政策不限制適應(yīng)癥。當(dāng)然，我們最期待的，還是未來有更多免疫治療藥物早日進入醫(yī)保，獲批更多適應(yīng)癥。

劃重點：

根據(jù)醫(yī)保和慈善政策，科普君給大家做了一個年治療費用的整理。

圖表：國內(nèi)PD-1/PD-L1抑制劑年治療費用一覽(接受慈善援助/醫(yī)保的情況下)

◎ 第二招：心中有數(shù)

“療效第一”!PD-1/PD-L1藥物各不相同，中國人群數(shù)據(jù)十分關(guān)鍵。

患友們選擇治療藥物時常常走向兩個極端：一部分患友對價格比較敏感，傾向于選擇最便宜的，覺得“都是PD-1單抗差別不大”;一部分患友則一味追捧進口藥，覺得“進口藥閉著眼睛選就對了”。其實，無論哪種觀點都有一定的盲目性。

下面兩個技巧可以幫助大家更好地判斷。

技巧1：有數(shù)據(jù)看數(shù)據(jù)，重視中國人群的數(shù)據(jù)

臨床研究結(jié)果是金標準，臨床試驗常用的評價指標包括：總生存期(OS)、無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)等。

隨著我國臨床研發(fā)實力的快速提升，我們越來越關(guān)注以中國人群為主的研究結(jié)果，這對于制定針對中國患者的診療指南和臨床路徑起到至關(guān)重要的作用。

以肺癌為例，CheckMate 078是一項以中國患者為主的III期臨床試驗，納入了 504例含鉑雙藥化療進展的IIIb/IV期非小細胞肺癌(451名來自中國、60%非鱗癌患者)。

研究結(jié)果顯示，最短隨訪8.8個月時，接受納武利尤單抗(O藥)治療的患者OS為12.0個月，顯著高于多西他賽組的9.6個月，降低了32%的死亡風(fēng)險?；诖隧椦芯?，O藥成為我國首個獲批肺癌適應(yīng)癥的免疫治療藥物，開啟了中國肺癌患者的免疫治療時代。

在肺鱗癌方面，全球范圍內(nèi)PD-1/PD-L1一線治療肺鱗癌的III期研究一直以來都不太成功，此前僅有帕博利珠單抗(K藥)的KEYNOTE-407研究取得了陽性結(jié)果，奠定了晚期肺鱗癌患者一線免疫聯(lián)合治療的基礎(chǔ)，但該研究納入的中國患者較少，因此后續(xù)進行了中國人群擴展研究。但該擴展研究也僅納入了125例中國鱗癌患者，且其中接受免疫聯(lián)合化療方案的患者僅65例，因此我們亟需針對中國肺鱗癌患者一線免疫聯(lián)合治療的大樣本量的三期臨床研究。

而在今年ASCO會議期間，國產(chǎn)創(chuàng)新藥替雷利珠單抗的RATIONALE 307研究顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇+卡鉑一線治療肺鱗癌相比化療顯著降低患者疾病進展風(fēng)險52%，ORR達到74.8%(化療：49.6%)，中位PFS延長到7.6個月(化療：5.5個月)，數(shù)據(jù)讓人眼前一亮。更重要的是，該研究共納入360例中國患者，是專門針對中國人群的研究，科普君非常期待它在未來臨床上給我們帶來更多驚喜。

無獨有偶，信迪利單抗納入348例中國患者的免疫聯(lián)合化療一線治療晚期肺鱗癌患者研究近期也宣布達到研究終點，最終數(shù)據(jù)如何科普君也將第一時間為大家匯報。

在非鱗狀非小細胞肺癌方面，根據(jù)一項針對中國非小細胞肺癌患者一線免疫聯(lián)合治療III期臨床研究(CameL研究)數(shù)據(jù)，2020版《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南》推薦卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類作為驅(qū)動基因突變陰性晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療方案(1A類證據(jù)II級推薦)。

劃重點：

看藥物療效時，更關(guān)注以中國患者為主的研究數(shù)據(jù)，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在這一方面擁有更多可供參考的數(shù)據(jù)。

技巧2：缺數(shù)據(jù)看藥理，PD-1/PD-L1大不同，精妙改造帶來潛在獲益

免疫治療最大的特點就是通過調(diào)動自身的免疫系統(tǒng)達到抗腫瘤的目的，常見的免疫治療有PD-1/PD-L1，它們是一種單克隆抗體(單抗)藥物，看起來就像是一個“Y”，包括兩個“觸角”和一個“尾巴”，如下圖所示。

“觸角”和“尾巴”各自其職，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用。

PD-1/PD-L1單抗進入人體內(nèi)后，F(xiàn)ab段上的可變區(qū)，也就是兩個“觸角”，就會開啟雷達模式，與靶細胞結(jié)合(PD-1單抗的靶細胞是T細胞;PD-L1單抗的靶細胞是腫瘤細胞)。

Fc段，也就是“尾巴”的部分，則會發(fā)出信號，誘導(dǎo)免疫細胞殺傷靶細胞。

盡管這8個藥物看上去很像，但不知道患友們有沒有聽說，近期上市的PD-1/PD-L1單抗都做了Fc段改造，你知道這是為什么呢?

① PD-1單抗改造Fc段后，減少T細胞消耗，增強T細胞抗癌活性

PD-1單抗之所以能夠發(fā)揮抗腫瘤的功效，在于其“觸角”( Fab段)與T細胞結(jié)合，阻斷T細胞與腫瘤細胞的結(jié)合，從而恢復(fù)T細胞殺死腫瘤細胞的能力。但當(dāng)“觸角”找到T細胞時，“尾巴”(Fc段)也可能招來其他免疫細胞(如巨噬細胞)，從而導(dǎo)致T細胞被巨噬細胞吞噬，影響抗癌效果。

因此，科學(xué)家們要對PD-1單抗的“尾巴”進行改造，也就是降低“尾巴”招來巨噬細胞的概率，盡可能保全T細胞不受到傷害。在已獲批的PD-1單抗中，僅替雷利珠單抗進行了Fc段改造。

② PD-L1單抗改造Fc段后，讓免疫治療更安全

PD-L1單抗之所以能夠發(fā)揮抗腫瘤功效，在于其“觸角”(Fab段)與腫瘤細胞的強力結(jié)合，不僅能解除腫瘤細胞的“偽裝”，從而讓T細胞全力出擊，也能透過“尾巴”(Fc段)召喚免疫細胞共同殺傷腫瘤細胞。

但有時這種殺傷能力太強，會誤傷到其他正常的細胞，從而導(dǎo)致過強的副反應(yīng)。因此PD-L1單抗需要對“尾巴”進行改造，減弱“尾巴”召喚其他免疫細胞的能力，讓免疫治療更安全。在已獲批的PD-L1單抗中，度伐利尤單抗和阿替利珠單抗均做了改造。

◎ 第三招：精益求精

藥品生產(chǎn)工藝確保高質(zhì)量、更安全

除了療效和價格，安全性是患友們最關(guān)注的內(nèi)容了，尤其是對于長期治療的患者而言，副反應(yīng)嚴不嚴重、對生活質(zhì)量的影響大不大，是非常關(guān)鍵的考量因素。

因此，在攻略的最后，我們來關(guān)注一下這些免疫藥物的生產(chǎn)工藝，因為生產(chǎn)質(zhì)量與藥物的安全性有著密不可分的關(guān)聯(lián)。

目前在中國獲批上市的4種進口免疫治療藥物都是由這些“世界大藥廠”自家生產(chǎn)，擁有上百年的生產(chǎn)經(jīng)驗。國產(chǎn)創(chuàng)新藥中，百濟神州的替雷利珠單抗攜手另一家“世界百年老店”——勃林格殷格翰生物藥業(yè)(中國)有限公司進行生產(chǎn)，其余國產(chǎn)創(chuàng)新藥均由位于江蘇的本土廠家生產(chǎn)?；加褌兛梢酝ㄟ^說明書查詢具體生產(chǎn)廠家。

好了今天的攻略就先做到這里，在攻略的最后依然還要嘮叨一下，治療主要看療效，國產(chǎn)未必比進口差，價格不是唯一決策因素，綜合考慮，最適合的才是最好!

文章總結(jié)

來源：覓健