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在中國(guó)，宮頸癌的發(fā)病率和病死率依然處于相當(dāng)高的水平，而對(duì)宮頸癌患者的治療仍是根據(jù)腫瘤分期進(jìn)行手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)治療。

雖然早期宮頸癌治愈率較高，但是晚期或復(fù)發(fā)的宮頸癌仍然預(yù)后較差。近10年來(lái)，應(yīng)用靶向藥物治療晚期腫瘤已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，2014年FDA批準(zhǔn)貝伐單抗治療晚期宮頸癌，為靶向藥物治療晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌開(kāi)啟新的篇章。本文將繼續(xù)對(duì)宮頸癌的靶向藥物治療現(xiàn)狀和未來(lái)進(jìn)行綜述。

四、EGFR抑制劑

EGFR是酪氨酸激酶受體，一旦與EGF結(jié)合可形成同二聚體或異二聚體激活酪氨酸激酶，酪氨酸激酶磷酸化細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，DNA合成和細(xì)胞增殖，分化。在50%～70%的宮頸癌患者中，有不同程度的EGFR升高，EGFR升高同時(shí)會(huì)導(dǎo)致宮頸癌侵襲性加強(qiáng)和對(duì)放化療的耐受。

1、EGFR抗體

西妥昔單抗(Cetuximab)是EGFR的抗體，可以競(jìng)爭(zhēng)性阻斷EGF和其他配體與EGFR的結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。

尼妥珠單抗(Nimotuzumab)是人源性抗EGFR抗體。在17例接受尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑或吉西他濱的患者中，中位疾病無(wú)進(jìn)展期是163d，中位總生存時(shí)間為299d。6例患者(35%)獲得疾病穩(wěn)定，在尼妥珠單抗維持治療期間未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。試驗(yàn)表明，尼妥珠單抗可聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療晚期宮頸癌，且患者耐受性較好。

2、EGFR酪氨激酶抑制劑

吉非替尼(Gefitinib)是一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)EGFR-TK催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷其信號(hào)傳遞和抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤血管生成。

研究表明，在接受吉非替尼單藥治療的30例復(fù)發(fā)或晚期宮頸癌患者Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，6例患者(20%)的疾病穩(wěn)定中位時(shí)間為111.5d，中位總生存時(shí)間為107d，疾病的控制程度與EGFR的表達(dá)無(wú)明顯的相關(guān)性。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在20例晚期宮頸癌患者中，1例患者出現(xiàn)完全緩解，1例患者出現(xiàn)部分緩解，4例患者出現(xiàn)病情穩(wěn)定，中位疾病無(wú)進(jìn)展期和中位總生存期分別是4個(gè)月和5個(gè)月。上述兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明吉非替尼作為晚期宮頸癌的治療藥物具有安全性和有效性。

厄洛替尼(Erlotinib)是小分子酪氨酸激酶可逆性抑制劑，能抑制與EGFR相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。在一項(xiàng)以厄洛替尼單藥治療晚期宮頸癌患者的臨床研究中，患者并沒(méi)有獲得明顯的臨床獲益。但是，在厄洛替尼聯(lián)合放化療的臨床試驗(yàn)中，36例晚期宮頸癌患者中有34例患者完全緩解，3年的疾病無(wú)進(jìn)展發(fā)生率和總生存率分別是80.6%和73.8%。厄洛替尼聯(lián)合放化療治療可作為一項(xiàng)安全且有效的治療晚期宮頸癌的方案。

五、其余靶向藥物

1、WEE1蛋白抑制劑

WEE1是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族中的一員，可以使CDK1的Thr14和Tyr15磷酸化而抑制CDK1激酶活性，從而抑制細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。WEE1抑制劑可以使細(xì)胞過(guò)早的進(jìn)行有絲分裂，產(chǎn)生大量不可修復(fù)的DNA和促進(jìn)分裂后細(xì)胞的死亡。WEE1抑制劑與傳統(tǒng)化療藥聯(lián)用可增強(qiáng)化療藥物損傷細(xì)胞DNA的效果。目前評(píng)估WEE1蛋白抑制劑聯(lián)合拓?fù)涮婵岛晚樸K治療晚期宮頸癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT01076400)。

2、免疫檢查點(diǎn)抑制劑

在腫瘤環(huán)境下，機(jī)體的免疫功能受到抑制，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)免疫檢查點(diǎn)逃避免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。腫瘤免疫逃逸機(jī)制包括：(1)T細(xì)胞表面的CTLA-4與樹突狀細(xì)胞表面B7-1或B7-2結(jié)合。(2)腫瘤細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞表面的PD-L1或PD-L2與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合。當(dāng)腫瘤細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞通過(guò)上述兩種途徑與T細(xì)胞結(jié)合可以使T細(xì)胞失活，失去殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。

一項(xiàng)對(duì)同步放化療后的晚期宮頸癌患者進(jìn)行伊匹單抗(一種單克隆抗CTLA-4抗體)維持治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT01711515)。納武單抗(Nivolumab)(一種PD-L1抑制劑)目前也正用于治療晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者(NCT02257528)。

六、展望

雖然，同步放化療對(duì)于局部進(jìn)展的宮頸癌可取得一定的臨床療效，但是對(duì)于轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的晚期宮頸癌患者的預(yù)后依舊沒(méi)有獲得明顯的改善。

在過(guò)去10年期間，除了靶向藥物貝伐單抗聯(lián)合化療可提高宮頸癌患者生存時(shí)間外，大部分靶向藥物仍然處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，而且對(duì)于晚期宮頸癌的治療并沒(méi)有取得有效的進(jìn)展甚至還會(huì)提高不良反應(yīng)的發(fā)生率。

另一方面，研究表明對(duì)鉑類化療低風(fēng)險(xiǎn)的晚期宮頸癌患者并不適用于貝伐單抗聯(lián)合方案，對(duì)靶向藥物的適應(yīng)證和安全性仍需要進(jìn)一步的研究。

好醫(yī)友表示：靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)治療和靶向藥物之間聯(lián)合治療是值得未來(lái)進(jìn)一步探討的研究方向，同時(shí)聯(lián)合治療伴隨的不良反應(yīng)升高的現(xiàn)象仍需要進(jìn)一步的研究。