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在癌癥治療的道路上，從來都是幾家歡喜幾家憂。

喜的是，對于存在驅(qū)動基因突變的癌癥患者，用上靶向藥已經(jīng)帶來了顯著的獲益。憂的是，不是所有的癌癥患者都存在可治療的驅(qū)動基因突變。

◎ 近一半的肺癌患者無T790M突變

近十年來，EGFR靶向藥(EGFR-TKI)早已成為EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療方案，肺癌患者的生存質(zhì)量得到顯著的改善。

然而靶向藥獲得性耐藥仍是抗癌路上的一大難題。

對于一線EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌患者，二線規(guī)范化治療應(yīng)當(dāng)再次做基因檢測，明確是否存在T790M突變，對于T790M突變陽性的患者，目前國內(nèi)外指南均一致推薦奧希替尼作為EGFR-TKI耐藥后T790M突變患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。但是，不是所有的患者在使用一、二代藥耐藥之后還有機會使用上三代藥。

有研究顯示，在第一、二代EGFR-TK耐藥后，有50%-60%的患者會出現(xiàn)T790M突變。奧希替尼的FLAURA的研究中，一線使用一代靶向藥的患者，耐藥后只有46%的患者進行了二線治療，而其中只有43%的患者檢測出T790M突變，并最終用上三代藥奧希替尼。簡單的說，在一代藥耐藥后的患者中，只有不到四分之一的患者有機會使用奧希替尼。

是否有T790M突變決定著近一半肺癌患者的用藥選擇。

對于無T790M突變的患者，他們還有別的出路嗎?

◎ 看清耐藥突變的真面目

事實上，除了T790M耐藥突變，一、二代藥物的其他耐藥機制還包括：

▽旁路激活：包括MET擴增(10%)和HER2擴增(10%)

▽組織轉(zhuǎn)化：如轉(zhuǎn)小細胞(5%)和EMT(2%)

▽下游信號通路：BRAF(1%), PI3K(1%)

▽未知機制和其他耐藥機制：15%

目前對于罕見基因突變的研究已經(jīng)越來越多，因此對于有明確耐藥突變的患者可以通過針對性的靶向藥物治療克服耐藥，做到真正的有的放矢。

▽MET擴增：卡博替尼(XL184)、INC280、沃利替尼、克唑替尼、寧格替尼;

▽HER2：阿法替尼、拉法替尼、曲妥珠單抗;

▽KRAS：司美替尼、曲美替尼、MEK162;

▽BRAF V600E：威羅菲尼、達拉非尼;

▽PIK3CA：MKM120、mTOR抑制劑;

▽PTEN：依維莫司、雷帕霉素。

◎ 化療仍可適用

對于沒有確定的耐藥突變，這時可以考慮使用化療。

2020年CSCO非小細胞肺癌指南推薦，一線EGFR-TKI耐藥后無T790M突變的多發(fā)轉(zhuǎn)移進展患者，應(yīng)當(dāng)使用含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗。

D'Addario G等人的一項多中心II期研究納入41例一線治療使用吉非替尼，二線治療使用 GP(吉西他濱+順鉑)方案化療的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示二線化療的有效率(ORR)為34%、疾病控制率(DCR)為71%，中位疾病進展時間(TTP)為6.7個月。

此外，Hattori 等報道了一項多中心、前瞻性Ⅱ期研究，評估二線化療(紫杉醇及卡鉑)聯(lián)合貝伐珠單抗治療靶向藥耐藥的非鱗NSCLC患者的療效及安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ORR為37%，DCR為83%，中位無進展生存期(PFS)為6.0個月，不良反應(yīng)可耐受。

因此對于一、二代耐藥后無T790M突變的患者，化療仍是一個不可忽視的治療選擇。

◎ 不要錯過免疫治療的機會

ATLANTIC研究和IMpower150研究表明，對于EGFR/ALK突變陽性的NSCLC的患者，無論患者的PD-L1的表達水平，都可以從免疫治療中獲益。

另一方面，有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變的NSCLC患者接受一代TKI治療進展后，再次活檢T790M陰性的患者PD-L1陽性比例更高，而且T790M陰性患者中PD-L1≥10%的患者比例顯著高于T790M陽性。

Haratani等將EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者經(jīng)靶向藥治療耐藥進展后，按獲得性耐藥機制分為T790M突變陽性組和T790M突變陰性組，并接受納武利尤單抗(Nivolumab)治療，結(jié)果顯示T790M突變陽性的患者中位PFS顯著低于T790M陰性的患者。T790M突變陰性的患者腫瘤中PD-L1的表達量更高，可能是T790M陰性組較T790M突變陽性組更可能從納武利尤單抗治療中獲益的原因。

事實上，存在EGFR突變的肺癌患者在耐藥后使用免疫治療的研究已經(jīng)越來越多，這部分的內(nèi)容可以點擊文章查看：要變天!突變陽性肺癌患者不應(yīng)錯失PD-1治療，靶向聯(lián)合免疫可增強抗癌療效!

◎ 靶向聯(lián)合局部治療

藥物發(fā)生耐藥后的臨床表現(xiàn)即為腫瘤發(fā)生了進展，2020年CSCO指南中將靶向藥耐藥后疾病的進展類型分為寡進展或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)進展和廣泛進展三個類型。

寡進展或 CNS 進展是指局部孤立病灶進展或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶進展;廣泛進展是指全身或多部位病灶顯著進展。

多項臨床研究表明，表現(xiàn)為孤立病灶進展的EGFR-TKI耐藥患者，繼續(xù)TKI治療的同時聯(lián)合局部放療可延長患者的PFS，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)孤立轉(zhuǎn)移的患者可取得較好的疾病控制率和PFS。

因此，指南推薦對于局部進展和孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展的患者，可以在繼續(xù)使用EGFR-TKI靶向藥的基礎(chǔ)上，聯(lián)合針對轉(zhuǎn)移灶的局部治療(包括立體定向放療、全腦放療等)。

◎ 盲吃奧希替尼可行嗎?

三代藥物最早在T790M突變陽性的患者中C位出道，隨后又進軍一線治療，那么，T790M突變陰性的患者，是否有機會使用三代藥物呢?

近期發(fā)表于Lung Cancer雜志的TREM研究發(fā)現(xiàn)，即使T790M突變陰性，患者接受奧希替尼仍然可以獲得接近半年的PFS(5.1個月)。

這項研究共納入了5個國家共計199例患者。分別有120例的患者T790M突變?yōu)殛栃裕?2例患者T790M突變?yōu)殛幮裕碛?7例患者突變狀態(tài)不明。結(jié)果顯示，T790M突變陽性和陰性患者的ORR分別為60%和28% ，PFS分別為10.8個月和5.1個月 ，OS(總生存期)分別為22.5個月和13.4個月 。

值得注意的是，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，T790M突變陰性并接受奧希替尼治療的患者，攜帶19del突變的患者較21L858R突變的患者獲益明顯，兩者的PFS分別為5.7個月和1.7個月，雖然無差異統(tǒng)計學(xué)意義，但能看出奧希替尼對于19del突變會多一些偏愛，這與既往的研究一致。

考慮到基因檢測存在一定的假陰性，且腫瘤具有異質(zhì)性，這或許是對于T790M突變陰性的患者，三代藥也可以發(fā)揮出一定療效的原因。

但目前來看，三代藥在T790M突變陰性患者的后線治療并沒有獲得適應(yīng)癥，這種超適應(yīng)癥用藥存在很大風(fēng)險;而TREM的研究只是一個單臂的小樣本研究，對于藥物的療效仍需更多的探索。

因此對于一/二代EGFR TKI耐藥后的治療選擇，我們要針對具體突變做出針對性的選擇;對于復(fù)雜突變的患者，早期給予聯(lián)合治療，能及時有效的改善患者的預(yù)后。

來源：肺癌康復(fù)圈