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“像慢性病一樣通過(guò)吃藥來(lái)控制肺癌?！鄙虾Ｊ行乜漆t(yī)院陸舜教授的這句話給廣大肺癌患者打了一劑強(qiáng)心針。

但實(shí)際情況是，大部分肺癌靶向藥，短短一兩年的時(shí)間就會(huì)耐藥!

那還怎么通過(guò)吃藥來(lái)控制肺癌?科學(xué)家們正在試圖從奇跡中找到規(guī)律。以下3個(gè)來(lái)自真實(shí)世界的研究表明，的確有一群長(zhǎng)期生存的晚期肺癌患者，實(shí)現(xiàn)了像慢性病一樣通過(guò)吃藥來(lái)控制肺癌。

◎ ALK抑制劑一代序貫二代，中位總生存期超過(guò)7年!

間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因突變是大家熟知的“鉆石突變”，ALK基因融合突變?cè)诜伟┲邪l(fā)生率較低，僅為3%~5%，雖然占比不大，但針對(duì)ALK突變的研究進(jìn)展很快，靶向藥物層出不窮。

克唑替尼作為第一代ALK抑制劑早在2012年時(shí)就已獲批用于一線治療ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，Ⅲ期PROFILE 1014研究顯示克唑替尼一線治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為10.9個(gè)月。

隨著二代ALK抑制劑上線，不斷刷新著ALK陽(yáng)性患者一線治療的生存數(shù)據(jù)。以阿來(lái)替尼為例，作為NCCN指南中ALK陽(yáng)性患者一線治療優(yōu)選方案，阿來(lái)替尼一線治療的中位PFS達(dá)到空前的34.8個(gè)月(將近3年)。

一線PFS達(dá)到近3年已經(jīng)算了不起，但在日本有一項(xiàng)真實(shí)世界的研究結(jié)果更讓我們驚嘆。有一群患者使用了克唑替尼序貫阿來(lái)替尼的方案，這群患者的中位總生存時(shí)間超過(guò)7年!

名詞解釋：序貫是指在一個(gè)治療周期后緊接著使用另一種治療方式。在上述研究中，總生存期超過(guò)7年的這部分患者，一線使用克唑替尼失敗后使用阿來(lái)替尼繼續(xù)治療。

在2019世界肺癌大會(huì)(WCLC)上，來(lái)自日本的Satomi Watanabe教授口頭匯報(bào)了這項(xiàng)研究及其數(shù)據(jù)。WJOG 9516L研究如下：

數(shù)據(jù)截止時(shí)，我們有了刷新認(rèn)知的3個(gè)發(fā)現(xiàn)：

◆ 一線阿來(lái)替尼組的數(shù)據(jù)十分驚人，達(dá)到了40.11個(gè)月，刷新了早前34.8個(gè)月的研究記錄。

◆ 一線克唑替尼治療組中位OS為53.62(4年多)個(gè)月，而阿來(lái)替尼組中位OS還未達(dá)到!阿來(lái)替尼OS到底有多久呢?我們拭目以待。

◆ 對(duì)于克唑替尼治療失敗后選擇阿來(lái)替尼的治療組，這部分患者的OS為88.44個(gè)月，總生存時(shí)間達(dá)到了7.4年!

此次研究搜集的數(shù)據(jù)是2012年5月至2016年12月的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，ALK抑制劑使ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌成為一種“慢性病”。

無(wú)獨(dú)有偶，在一代藥序貫二代藥的試驗(yàn)中，另一項(xiàng)真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)也給肺癌患者帶來(lái)了令人驚喜的長(zhǎng)生存期。

這是一項(xiàng)來(lái)源于法國(guó)的真實(shí)世界研究(IFCT-1302 CLINALK)，克唑替尼耐藥后序貫二代ALK抑制劑塞瑞替尼患者的中位總生存期(OS)也長(zhǎng)達(dá)7年多!

在這項(xiàng)回顧性研究中，將一線使用克唑替尼耐藥后的ALK陽(yáng)性NSCLC患者分為三組患者，分別采取最佳支持治療、不使用第二代ALK抑制劑、使用二代ALK抑制劑(其中75%患者使用了塞瑞替尼)。我們可以看到，使用二代ALK抑制劑的這部分患者的中位總生存期(OS)達(dá)到了89個(gè)月，已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了五年的生存期限。

◎ EGFR二代藥序貫三代藥，亞洲人群中位治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4年

EGFR靶向藥是EGFR陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。隨著三代藥奧希替尼的獲批，EGFR靶向藥物進(jìn)入了“三代同堂”的時(shí)期，多種治療藥物的出現(xiàn)，使臨床醫(yī)生在制定治療方案時(shí)擁有比以往更多的選擇。但如何選擇藥物，能讓患者收獲更長(zhǎng)的生存期，科學(xué)家們做了許多探索。

2018年10月19日，勃林格殷格翰公布了GioTag的研究結(jié)果，EGFR陽(yáng)性患者一線使用阿法替尼耐藥后，檢測(cè)出T790M陽(yáng)性的繼續(xù)使用奧希替尼治療，這群患者的中位治療時(shí)間(TOT)達(dá)27.6個(gè)月，這表明，有50%的患者可以堅(jiān)持治療超過(guò)27.6個(gè)月。這種治療順序能夠有效地延遲化療，為患者帶來(lái)持久的獲益。

2019年CSCO大會(huì)上，周彩存教授報(bào)告了該研究的總生存(OS)和最新中位治療時(shí)間(TOT)數(shù)據(jù)。

◆ 總?cè)巳旱闹形籓S為41.3個(gè)月，中位TOT為28.1個(gè)月;2年生存率為80%;

◆ 在不同的亞組患者中，阿法替尼序貫奧希替尼治療也顯示出了明顯了獲益，特別是19外顯子突變亞組患者，中位OS達(dá)45.7個(gè)月，中位TOT達(dá)30.6個(gè)月;

◆ 對(duì)亞洲患者亞組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR T790M突變的亞洲非小細(xì)胞肺癌患者，阿法替尼序貫奧希替尼的中位TOT達(dá)46.7個(gè)月，將近4年。

EGFR靶向藥在治療肺癌患者中不可避免產(chǎn)生耐藥，一線阿法替尼進(jìn)展后使用奧希替尼的治療順序，為亞洲的患者帶來(lái)可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)4年的治療時(shí)間，但這樣的治療選擇需要賭上的是二代藥阿法替尼耐藥后會(huì)不會(huì)出現(xiàn)T790M突變。

◎ 奧希替尼治療EGFR突變患者，生存時(shí)間超過(guò)6年

2019年ESMO大會(huì)正式公布FLAURA研究的OS數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，奧希替尼一線單藥治療EGFR突變患者的OS達(dá)到了38.6個(gè)月，比一代EGFR靶向治療延長(zhǎng)了近7個(gè)月(38.6 vs 31.8個(gè)月)，這也是歷史上單藥OS最長(zhǎng)，甚至超過(guò)3年的臨床研究結(jié)果。

而在早前，美國(guó)的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，有一半的晚期非小細(xì)胞肺癌患者在使用奧希替尼治療后活過(guò)了6年以上!這是一項(xiàng)在2018年9月報(bào)道的關(guān)于奧希替尼耐藥后的回顧性研究。

中位隨訪時(shí)間13個(gè)月后的結(jié)果顯示，63%的患者仍存活，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)8.4個(gè)月，自使用奧希替尼起的中位總生存期(OS)為25.2個(gè)月。值得注意的是，這些患者自確診起的中OS為71.9個(gè)月，這表明有超過(guò)一半以上的肺癌患者活過(guò)了6年。

另一方面，在76例患者服用奧希替尼后疾病進(jìn)展，其中47例患者耐藥后繼續(xù)使用奧希替尼，當(dāng)中20例單藥繼續(xù)用，其余患者聯(lián)合局部放療、其他靶向藥或PD1等等治療。

◎ 小結(jié)

21世紀(jì)初，隨著第一個(gè)EGFR靶向藥物吉非替尼的上市，肺癌開啟了精準(zhǔn)的靶向治療時(shí)代。目前，靶向治療已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌患者最重要的全身治療手段之一。以EGFR基因突變靶向治療為例，盡管第一代EGFR靶向藥療效卓越，但患者通常在9個(gè)月-14個(gè)月就會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。肺癌患者難道會(huì)因此中斷低毒高效的靶向治療嗎?并沒(méi)有!從真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)可以看出，選擇合適的治療方案，靶向治療可以為患者帶來(lái)長(zhǎng)久的生存期，這大大提高了患者對(duì)癌癥治療的信心。

靶向藥選擇之多，今天的這些研究告訴我們靶向藥的出場(chǎng)順序也很重要。先一代再序貫二代、三代，還是直接使用三代?目前主要有兩種觀點(diǎn)：

一、治療之初應(yīng)選用PFS最長(zhǎng)的藥物;

二、如果治療初期就選用新一代EGFR\ALK抑制劑，如果出現(xiàn)耐藥可能會(huì)為后續(xù)治療帶來(lái)難題。

針對(duì)第二個(gè)觀點(diǎn)，有研究指出不同靶向藥對(duì)不同位點(diǎn)有各自的抑制能力，在一線靶向藥物耐藥后，可以積極做基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)敏感位點(diǎn)突變就可用或聯(lián)合的另一種靶藥，此外也還有機(jī)會(huì)再用回上一代靶向藥物，無(wú)限序貫，將獲益最大化。

Anyway，辦法總比困難多!

來(lái)源：肺癌康復(fù)圈