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原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型3種不同病理學(xué)類型，其中HCC占85%～90%。肝癌的治療方式如肝切除術(shù)或肝移植術(shù)僅適用于早期患者，現(xiàn)有的全身治療方案療效也有限。

本文是美國學(xué)者發(fā)表在Hepatology(影響因子：14.679)上的一篇綜述，總結(jié)了目前的一些免疫治療方案，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外的免疫治療以及疾病早期的免疫治療。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向治療

1.CTLA-4靶向單抗

一項(xiàng)單組II期研究納入21例晚期HCC、Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)合并丙型肝炎患者，對(duì)抗CTLA-4抗體Tremelimumab進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示分別有45%和25%的患者出現(xiàn)3級(jí)AST和ALT升高。其中可評(píng)估療效的17例患者的客觀緩解率(ORR)為17%。全部21例患者的意向治療分析顯示，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為6.48個(gè)月(95%CI 3.95-9.14)，中位總生存期(OS)為8.2個(gè)月(95%CI 4.64-21.34)。

2.PD-1靶向單抗

目前，雖然PD-1單抗在I/II期研究中均出現(xiàn)ORR(14%~20%)和持久緩解，但將納武利尤單克隆抗體(Nivolumab)作為一線治療藥物和將帕博利珠單克隆抗體(Pembrolizumab)作為二線治療藥物的III期研究均顯示，患者的OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著改善。開發(fā)生物標(biāo)志物以改善患者的治療選擇，以及對(duì)聯(lián)合治療的研究，或許能激發(fā)出免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療HCC的全部潛力。

3.PD-1單抗的生物標(biāo)志物探索

在接受抗PD-1單抗治療的晚期HCC患者中，幾種潛在的生物標(biāo)志物可能與ORR和OS改善相關(guān)。在CheckMate 040試驗(yàn)中，晚期HCC患者接受Nivolumab單抗治療，結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)增加的患者，ORR顯著更高[完全緩解(CR)+部分緩解(PR)vs病情穩(wěn)定(SD)，p = 0.00009]。此外，CD3表達(dá)也與ORR顯著相關(guān)(CR + PR vs. SD，p = 0.05)。在可評(píng)估的37例腫瘤患者子集中，部分炎癥標(biāo)志物如IFN-γ mRNA和T細(xì)胞耗竭與抗PD-1治療后ORR和OS改善顯著相關(guān)。相反，Wnt/β-catenin的突變與接受抗PD-1治療的HCC患者的不良預(yù)后相關(guān)?？傊@仍是一個(gè)需要積極研究的領(lǐng)域，多種生物標(biāo)志物相組合可能有助于改善患者的治療選擇。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療

1.抗PD-1/PD-L1和抗VEGF軸靶向藥物聯(lián)合使用

臨床前研究已證實(shí)聯(lián)合阻斷PD-1和VEGF軸具有協(xié)同抗腫瘤作用。美國FDA已批準(zhǔn)侖伐替尼(Lenvatinib)作為不可切除的HCC患者的一線治療藥物。瑞戈非尼(Regorafenib)已獲批作為索拉非尼治療失敗的晚期HCC患者的二線治療藥物?？ú┨婺?Cabozantinib)獲批作為晚期HCC的二線和三線藥物。雖然這些聯(lián)合治療方案具有顯著的抗腫瘤潛力，但其療效可能受到不良事件(AE)的影響，目前正在進(jìn)行晚期HCC臨床試驗(yàn)，以確定這些聯(lián)合治療方案的療效以及安全性。

2.抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4靶向藥物聯(lián)合使用

CheckMate 040隊(duì)列研究評(píng)估了接受索拉非尼治療的晚期HCC患者，應(yīng)用抗CTLA4抗體易普利姆瑪(Ipilimumab)和Nivolumab聯(lián)合治療的安全性和療效，結(jié)果顯示ORR為32%，中位OS為23個(gè)月。美國FDA于2020年3月加速批準(zhǔn)Ipilimumab 3 mg/kg和Nivolumab 1 mg/kg聯(lián)合治療既往接受過索拉非尼治療的晚期HCC患者。該聯(lián)合療法的3~4級(jí)治療相關(guān)AE發(fā)生率相對(duì)較高，為53%。57.1%的免疫介導(dǎo)患者需要使用類固醇。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外的免疫治療

基于細(xì)胞的免疫治療，如TIL或CIK細(xì)胞過繼免疫治療具有強(qiáng)效的抗腫瘤作用，且對(duì)正常細(xì)胞毒性較小。在一項(xiàng)納入230例接受過手術(shù)切除、射頻消融(RFA)或經(jīng)皮注入乙醇療法的HCC患者中，評(píng)估活化CIK細(xì)胞在輔助治療中的療效和安全性，結(jié)果顯示，CIK治療組和對(duì)照組均未達(dá)到OS，但CIK治療組的OS更長(HR 0.21，95%CI 0.06-0.75，p = 0.008)。雖然CIK治療組的總體AE發(fā)生率顯著較高(62%vs. 41%，p = 0.002)，但兩組的嚴(yán)重AE發(fā)生率相似(7.8%vs. 3.5%，p = 0.15)。

疾病早期的免疫治療

好醫(yī)友了解到，局部治療(如RFA、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞、放射栓塞或外放射治療)是治療局限于肝臟的不可切除性HCC的一種選擇。局部治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的效果有待探究，理論上免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過介導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡和抗原釋放，促進(jìn)外周免疫應(yīng)答。一項(xiàng)納入32例HCC患者的隊(duì)列研究，在接受RFA的患者中給予抗CTLA4抗體Tremelimumab，結(jié)果顯示，在可評(píng)估的19例患者中有5例達(dá)到PR，且出現(xiàn)腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞蓄積增加。