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膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在美國(guó)和歐洲，尿路上皮癌(UC)是膀胱癌的主要組織學(xué)類型，占所有膀胱癌的90%?；熓菬o(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的初始治療的標(biāo)準(zhǔn)方法，盡管初始反應(yīng)率很高，但中位生存期僅約為15個(gè)月。自2016年起免疫抑制劑和ADC等新療法的上市，使得膀胱癌新藥開(kāi)發(fā)進(jìn)入黃金時(shí)代。

PD-(L)1抑制劑在晚期尿路上皮癌競(jìng)賽

膀胱癌是PD-(L)1抑制劑最先獲批上市的適應(yīng)癥之一，在這一領(lǐng)域的競(jìng)賽也一直很激烈。目前已經(jīng)有6個(gè)PD-(L)1抑制劑批準(zhǔn)用于不同類型的晚期UC。

PD-(L)1抑制劑獲批用于晚期UC

Atezolizumab是最早被FDA加速批準(zhǔn)用于晚期局部或轉(zhuǎn)移性UC一二線治療的藥物，但在確證性試驗(yàn)中沒(méi)有顯示生存獲益，盡管FDA最后決議仍保留Atezolizumab這一適應(yīng)癥。FDA的加速批準(zhǔn)決定也因此飽受爭(zhēng)議，PD-(L)1抑制劑高應(yīng)答率是需要轉(zhuǎn)化為持久的生存獲益。

Pembrolizumab也在2017年一次性獲得了晚期局部或轉(zhuǎn)移性UC一二線治療的批準(zhǔn)，也是首個(gè)顯示PD-(L)1藥物二線治療OS獲益，不適合順鉑化療作為一線治療是一個(gè)高度未滿足的人群，約占一線治療的一半。

作為第5個(gè)上市的PD-(L)1抑制劑，Avelumab則成功將UC一線治療的爭(zhēng)奪延展至接受一線含鉑化療后未進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC維持治療。根據(jù)今年ESMO上發(fā)布的新數(shù)據(jù)，名為JAVELIN Bladder100的III期臨床結(jié)果顯示，700名被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC且未通過(guò)一線化療導(dǎo)致疾病進(jìn)展的患者，avelumab+最佳支持治療組與僅用最佳支持治療的對(duì)照組相比，OS顯著提高了7個(gè)月(中位OS為21.4個(gè)月vs. 14.3個(gè)月)，成為第一個(gè)延長(zhǎng)一線尿路上皮膀胱癌的總生存期的藥物。

替雷利珠單抗是中國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)用于晚期UC的PD-1抑制劑，在今年的ESMO上還公布了其替雷利珠單抗與BGB-A333聯(lián)用的早期臨床數(shù)據(jù)，PD-1+PD-L1組合用于12名復(fù)發(fā)性UC患者，ORR為42%，其中包括2名PR，2名PD-L1 ≥25% 達(dá)到CR，中位DOR為9.1個(gè)月，相比此前PD-(L)1抑制劑單藥有了很大突破，但長(zhǎng)期有效性還需要在更大的人群中證明。

但最終想要在局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC治療市場(chǎng)占據(jù)更大的優(yōu)勢(shì)，還是要進(jìn)軍與含鉑化療聯(lián)用的一線治療。

KEYNOTE-361結(jié)果

然而Pembrolizumab的未能證明與化療聯(lián)用的優(yōu)勢(shì)，在名為KEYNOTE-361的試驗(yàn)中，納入了1010位晚期膀胱癌患者，隨機(jī)進(jìn)入Pembro單藥、鉑類標(biāo)準(zhǔn)化療和Pembro+順鉑或卡鉑+吉西他濱組合療法，主要終點(diǎn)為OS和PFS，結(jié)果顯示Pembro+化療組合療法相較于化療組并未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，由于組合療法失敗，試驗(yàn)中的單方K藥的沒(méi)有正式統(tǒng)計(jì)分析。

ADC加入U(xiǎn)C的角逐

目前在UC二線治療PD-(L)1抑制劑面臨的最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是ADC藥物Padcev，由靶向連接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1單克隆抗體enfortumab與細(xì)胞毒制劑MMAE(monomethyl auristatin E，單甲基奧瑞他汀E，一種微管破壞劑)偶聯(lián)而成。Nectin-4是一種在包括UC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤中高度表達(dá)的治療靶點(diǎn)。在EV-201試驗(yàn)中，納入了125例既往接受過(guò)含鉑化療與PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者，Padcev作為三線治療ORR達(dá)到44%，中位緩解時(shí)間位7.6個(gè)月。因此在2019年12月獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)作為UC三線治療。

2020年2月，Padcev與pembrolizumab聯(lián)合作為無(wú)法接受順鉑化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者的一線治療EV-103試驗(yàn)的最新結(jié)果，45名UC患者中ORR可達(dá)到73.3%，12個(gè)月的OS率為81.6%。同月這一組合療法獲得了FDA突破性療法認(rèn)定，有可能成為UC一線療法第一個(gè)去化療的治療方案。

另一個(gè)備受關(guān)注的是Immunomedics，獲得了First-in-class的靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)，在ESMO上公布的名為Trophy-U-01的試驗(yàn)，單藥作為二線及以上治療目前ORR為27%(31/113)，目前數(shù)據(jù)看來(lái)并不如Trodelvy在轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌中那么亮眼。

對(duì)于UC一線完全去化療是否為一個(gè)最終的理想答案，今年3月公布的名為Danube的III期試驗(yàn)結(jié)果似乎能給出一個(gè)排除答案，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，免疫療法單藥都不能延長(zhǎng)晚期UC總生存。durvalumab±CTLA-4抗體tremelimumab相較于標(biāo)準(zhǔn)化療用于晚期UC，durvalumab在PD-L1高表達(dá)(>25%)人群和與tremelimumab聯(lián)用在所有人群比標(biāo)準(zhǔn)化療OS未能顯著提高。

好醫(yī)友表示，膀胱癌也成為了新藥開(kāi)發(fā)的沃土，多種新藥療法加入競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)候，找到疾病人群差異化只是打入市場(chǎng)的第一步，而最終都需要證明生存獲益。