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今年1月，癌癥治療領(lǐng)域發(fā)生了一件激動(dòng)人心的大事——世界頂級(jí)期刊《Nature》雜志連發(fā)3篇關(guān)于腫瘤免疫療法的研究，它們都講的一個(gè)東西：免疫療法迎來(lái)重大突破，我們離治愈癌癥又近了一大步!

圖1：《Nature》官網(wǎng)的新聞評(píng)論

▌傳統(tǒng)腫瘤療法“治標(biāo)不治本”!

2018年，腫瘤免疫療法榮獲諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，足以證明全球科學(xué)界對(duì)這一治療方法的肯定。

這僅僅只是免疫療法的起點(diǎn)，作為一種剛剛誕生的治療方法，不久的將來(lái)，免疫療法或許真的可以治愈癌癥!

除了療效之外，免疫療法能獲獎(jiǎng)的另一個(gè)更重要原因是，它徹底改變了以往人們對(duì)癌癥的看法。

在免疫療法誕生之前，人們治療癌癥的想法都很簡(jiǎn)單粗暴。癌細(xì)胞是個(gè)壞東西，那就把這個(gè)壞東西干掉就好了，比如：手術(shù)切掉癌細(xì)胞;放療破壞癌細(xì)胞;化療/靶向治療殺傷癌細(xì)胞。然而，這些方法都不太理想。

這到底是為什么呢?隨著相關(guān)研究的不斷深入，研究人員們恍然大悟。原來(lái)，我們的身體無(wú)時(shí)無(wú)刻不在進(jìn)行著免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞的戰(zhàn)爭(zhēng)。癌癥的發(fā)生，其實(shí)是在這場(chǎng)免疫系統(tǒng)和癌細(xì)胞的拔河比賽中，癌細(xì)胞打敗了免疫系統(tǒng)!在免疫系統(tǒng)落敗的情況下，任何沒(méi)法徹底清除癌細(xì)胞的治療方法，都是“治標(biāo)不治本”的!

人體的免疫系統(tǒng)保證了人體不受病毒、細(xì)菌等病原體的侵害，癌細(xì)胞也同樣會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別和消滅。但癌細(xì)胞要比細(xì)菌、病毒等難搞定得多，它們“進(jìn)化”出了很多應(yīng)對(duì)人體免疫系統(tǒng)的機(jī)制，比如，通過(guò)偽裝躲過(guò)免疫系統(tǒng)的識(shí)別，或者直接抑制免疫細(xì)胞的功能，等等。

基于這樣的原理，免疫療法的設(shè)計(jì)思路就是通過(guò)增強(qiáng)人體本身的免疫系統(tǒng)，幫助免疫系統(tǒng)打敗癌細(xì)胞，從根源上扭轉(zhuǎn)敗局!

免疫療法有很多種，這里所說(shuō)的免疫療法，特指“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”，包括PD-1單抗、PD-L1單抗等。

PD-1單抗和PD-L1單抗都是幫助免疫細(xì)胞中的T細(xì)胞恢復(fù)活力，從而殺傷癌細(xì)胞。然而，因?yàn)槊總€(gè)患者的差別都非常大，這種僅僅針對(duì)T細(xì)胞的治療方法只對(duì)部分的患者有效，這幾乎是免疫療法目前遇到的最大阻礙。

對(duì)人體免疫系統(tǒng)稍有了解的人大概都知道，人體內(nèi)的免疫細(xì)胞有很多種，除了T細(xì)胞，還有B細(xì)胞，NK細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞，等等。它們都在這場(chǎng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞的戰(zhàn)爭(zhēng)中，發(fā)揮重要作用。

那么，為什么目前的免疫療法只針對(duì)T細(xì)胞呢?這不是自己束縛了手腳，沒(méi)法“大干一場(chǎng)”了嗎?

▌萬(wàn)惡的腫瘤細(xì)胞避難所——腫瘤微環(huán)境

要解釋清楚這個(gè)問(wèn)題，咱們得先從腫瘤細(xì)胞的“避難所”開(kāi)始講起。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，腫瘤都被認(rèn)為是“外來(lái)”的，在身體里以腫塊的形式均勻生長(zhǎng)(如下圖黃框部分所示)。

然而，科學(xué)家們后來(lái)很快就發(fā)現(xiàn)，根本不是那么回事。惡性腫瘤是以復(fù)雜組織的形式存在的，也就是各種細(xì)胞混在一塊，有血管，有細(xì)胞外基質(zhì)，等等，已經(jīng)類似于一種器官了(如下圖綠框部分所示)。

圖2：癌癥觀演變的圖解描述

到這里，我們今天的主角之一——腫瘤微環(huán)境，就正式登場(chǎng)了?？茖W(xué)家們把腫瘤細(xì)胞所處在的細(xì)胞環(huán)境叫做“腫瘤微環(huán)境”，由周圍血管、其他非惡性細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等)、細(xì)胞外基質(zhì)，及信號(hào)分子等組成。

如果把惡性腫瘤比作“種子”，那腫瘤微環(huán)境就是讓“種子”得以生長(zhǎng)的“土壤”，在腫瘤發(fā)生、腫瘤進(jìn)展和耐藥過(guò)程中起重要作用!

舉個(gè)例子：白血病細(xì)胞一旦從微環(huán)境中移除，進(jìn)行體外培養(yǎng)，就會(huì)像離開(kāi)了“土壤”的“雜草”那樣，很快就會(huì)自發(fā)凋亡?？梢?jiàn)其對(duì)腫瘤的重要性。

為什么腫瘤微環(huán)境那么重要?科學(xué)家們猜測(cè)，腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境里有“主場(chǎng)優(yōu)勢(shì)”，它們能對(duì)微環(huán)境進(jìn)行改造，最終使得微環(huán)境成為戰(zhàn)爭(zhēng)中的“避難所”。至于腫瘤細(xì)胞是怎么改造微環(huán)境的，科學(xué)家們還不甚清楚。

▌免疫細(xì)胞竟會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)!

了解了腫瘤微環(huán)境的定義，大家應(yīng)該發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞其實(shí)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。

長(zhǎng)期以來(lái)，免疫細(xì)胞都是英勇的正面角色，充當(dāng)人體內(nèi)的“警察”。但隨著對(duì)腫瘤微環(huán)境研究的不斷深入，人們慢慢發(fā)現(xiàn)，真實(shí)的情況要復(fù)雜很多。位于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，也稱為“腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞”，具有雙重作用，根據(jù)腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜信號(hào)，它們有可能消滅腫瘤或促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

在腫瘤微環(huán)境中，既有發(fā)揮抗腫瘤作用的活化T淋巴細(xì)胞，又存在M2型巨噬細(xì)胞、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞。這種看似自相矛盾的情況同時(shí)存在于腫瘤微環(huán)境中。而新的證據(jù)更是表明，即使是同一類型或亞群的免疫細(xì)胞，對(duì)患者預(yù)后的影響也有不同，甚至相反。

都知道腫瘤細(xì)胞能夠改造微環(huán)境，但直接“綁架”免疫細(xì)胞，讓免疫細(xì)胞為自己“干活”，還是相當(dāng)讓人震驚的!腫瘤細(xì)胞到底干了什么?是什么決定了免疫細(xì)胞促腫瘤或是抗腫瘤呢?科學(xué)家們很是困惑。

就因?yàn)槊庖呒?xì)胞的這種“兩面性”，科學(xué)家們沒(méi)法讓T細(xì)胞之外的其它免疫細(xì)胞參與到免疫療法的設(shè)計(jì)當(dāng)中。免疫療法要想繼續(xù)發(fā)展，就必須搞懂腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的影響!

▌抗腫瘤，B細(xì)胞比T細(xì)胞更關(guān)鍵!

首先打破這種僵局的，竟然是B淋巴細(xì)胞。隨著三項(xiàng)研究在《Nature》雜志上發(fā)表，B細(xì)胞成功“逆襲”，或?qū)⒋鎀細(xì)胞成為免疫療法的“頭牌”!

在以往的研究中，B細(xì)胞同樣具有兩面性，在一些研究中抗腫瘤，而另一些研究中則促腫瘤。隨著相關(guān)研究的不斷豐富，研究者們終于鎖定了影響B(tài)細(xì)胞最終表現(xiàn)的因素：三級(jí)淋巴樣組織。

三級(jí)淋巴樣組織位于腫瘤周圍或腫瘤內(nèi)部，是一種可以獨(dú)立觸發(fā)免疫反應(yīng)的類似淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)。腫瘤在哪，三級(jí)淋巴樣組織就在哪里產(chǎn)生，人們非常形象地將其稱為“免疫戰(zhàn)場(chǎng)”的前線基地或橋頭堡。目前很多研究發(fā)現(xiàn)，三級(jí)淋巴樣組織和腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。

而本次研究則表明，三級(jí)淋巴樣組織的成熟與否是影響B(tài)細(xì)胞最終表現(xiàn)的決定性因素。

圖3：當(dāng)B細(xì)胞處在三級(jí)淋巴樣組織的未成熟細(xì)胞室中，則抑制免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞;而處于成熟細(xì)胞室中，則促進(jìn)免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細(xì)胞

B細(xì)胞就像一個(gè)殺傷力強(qiáng)大的狙擊手，當(dāng)他位于安全的“堡壘”中時(shí)，就能有效的殺死腫瘤細(xì)胞;但暴露在危險(xiǎn)環(huán)境中，就會(huì)被腫瘤細(xì)胞“劫持”，變成人質(zhì)，反而抑制免疫系統(tǒng)的行動(dòng)。

除此之外，研究還表明成熟三級(jí)淋巴樣組織中B細(xì)胞的存在與T細(xì)胞活性的增加、免疫系統(tǒng)靶向腫瘤細(xì)胞能力的提高以及腫瘤對(duì)免疫治療反應(yīng)的可能性增加有關(guān)。并且，治療響應(yīng)者的B細(xì)胞和三級(jí)淋巴樣組織標(biāo)記，比目前用于理解免疫治療結(jié)果的典型T細(xì)胞標(biāo)記更為突出。

說(shuō)人話就是，B細(xì)胞能和T細(xì)胞起到協(xié)同作用，增強(qiáng)免疫治療療效，并且在抗腫瘤免疫中的作用可能比T細(xì)胞更為關(guān)鍵!比T細(xì)胞更重要!這可不得了了。

在免疫治療領(lǐng)域，我們已經(jīng)圍著T細(xì)胞轉(zhuǎn)了一二十年了。盡管PD-1單抗和PD-L1單抗的療效有目共睹，但卻無(wú)法惠及更多的患者。

現(xiàn)在到了免疫療法換新篇的時(shí)候了。

相信不久的將來(lái)，針對(duì)B細(xì)胞的免疫療法就會(huì)打破T細(xì)胞的“壟斷地位”，再一次顛覆現(xiàn)有的癌癥治療模式。

彼時(shí)，免疫療法的威力又將再上一層樓。我們離治愈癌癥，又近了一大步。

祝愿我們都能迎來(lái)那一天。

來(lái)源：乳腺癌互助圈