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急性髓系白血病(AML)堪稱最兇險(xiǎn)的白血病，其進(jìn)展迅速，5年生存率是所有白血病中最低的。即使在接受化療和骨髓移植后，某些患者的預(yù)期壽命也不到三年。

好消息是，在測試過5000種藥物后，蒙特利爾大學(xué)免疫與癌癥研究所(IRIC)的科學(xué)家們終于找到了極具潛力的AML治療方法。這項(xiàng)研究成果于近日發(fā)表在《癌細(xì)胞》(Cancer Cell)雜志上。

IRIC干細(xì)胞分子遺傳學(xué)研究中心的首席研究員蓋伊·索瓦格(Guy Sauvageau)博士牽頭開展了這項(xiàng)專門針對急性髓系白血病(AML)的研究。

第一步是識別與髓系白血病相關(guān)的基因。通過與魁北克白血病細(xì)胞庫的研究人員合作，他們對近700名急性髓系白血病患者的基因圖譜進(jìn)行了測序。然后，他們測試了大約5000種藥物對這些類型各異的骨髓系白血病(體外培養(yǎng)細(xì)胞)的影響。

髓系白血病和淋巴細(xì)胞白血病都是大約20種不同基因疾病的組合，掌握這一點(diǎn)很重要。“我們所說的‘白血病’，實(shí)際上是由這些疾病引起的一組癥狀。因此，必須測試這5000種藥物對幾種AML亞型的效果，以便將每種藥物的效果與特定基因聯(lián)系起來。”

測試的5000藥物并非都是治療白血病的，而是一系列治療人類疾病的藥物的代表。研究人員在攜帶急性髓系白血病基因的小鼠細(xì)胞和人類細(xì)胞中都進(jìn)行了藥效測試。一份比較每種藥物對每種AML亞型影響的表格，通過揭示不同類型AML在基因測序上顯示的相似異常，揭示了為何某些藥物對某些AML亞型起作用，而對其他亞型不起作用。

索瓦格博士團(tuán)隊(duì)因此能夠確定，幾種測試的分子通過聯(lián)合作用，可以對不同的AML亞型產(chǎn)生互補(bǔ)作用，從而有可能獲得更有效的治療。

▲Mubritinib：一種很有前景的藥物

Mubritinib是被測試的藥物之一。作為一種調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的蛋白激酶抑制劑，它最初是為治療乳腺癌而開發(fā)的。這項(xiàng)研究中，它顯示出了特別的潛能。索瓦格博士指出：“我們觀察到，Mubritinib對某些亞型急性髓系白血病有治療作用，而這些亞型白血病剛好缺乏有效的治療方法。”

隨后，Mubritinib在IRIC進(jìn)行了改良，并申請了專利。一家大型制藥公司獲得許可與IRIC簽署了一項(xiàng)協(xié)議，將加速AML的臨床試驗(yàn)。索瓦格博士相信基于這項(xiàng)研究的新藥將在未來2-3年內(nèi)進(jìn)入市場。

▲意外發(fā)現(xiàn)，動搖“Warburg效應(yīng)”

在研究Mubritinib作用模式背后的電化學(xué)過程時(shí)，索瓦格博士的團(tuán)隊(duì)有了一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)。他們觀察到，Mubritinib通過抑制腫瘤細(xì)胞的氧化磷酸化(OXPHOS)--也就是它的氧化，而導(dǎo)致AML亞組癌細(xì)胞的死亡。

“我們一直以為，不管何種癌癥，癌細(xì)胞很少會氧化磷酸化，而是在缺氧的情況下產(chǎn)生大部分能量。” 索瓦格博士說，“然而，研究表明，氧化磷酸化存在于某些癌細(xì)胞中，這些細(xì)胞利用這個(gè)過程產(chǎn)生能量并增殖。如果氧化磷酸化被阻斷，它們就會死亡。”

這一發(fā)現(xiàn)對所謂的“Warburg 效應(yīng)”提出了質(zhì)疑，甚至是警告。Warburg效應(yīng)被認(rèn)為是腫瘤學(xué)的一個(gè)基本原理，以其發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Otto Warburg的名字命名。Warburg效應(yīng)認(rèn)為，癌細(xì)胞在不使用氧氣的情況下通過分解葡萄糖(糖酵解)來產(chǎn)生能量，并將之視為癌癥的一個(gè)關(guān)鍵特征。