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根據(jù)近日舉辦的15屆國際惡性淋巴瘤會議(2019 ICML)上的一項(xiàng)結(jié)果，對BTK抑制劑伊布替尼(Imbruvica)無效或不耐受的高危復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者可從靶向CD19的CAR-T療法+伊布替尼中獲益。

結(jié)果顯示，在CAR-T細(xì)胞治療并同時(shí)服用伊布替尼4周后，18名可評估患者的應(yīng)答率較高。

客觀緩解率(ORR)為83%，其中骨髓完全緩解(CRi)4例(22%)，部分緩解(PR)11例(61%)。在未同時(shí)接受伊布替尼治療的患者中，ORR為65%。

無患者病情穩(wěn)定，3名(17%)患者病情進(jìn)展。在骨髓反應(yīng)方面，根據(jù)流動(dòng)式細(xì)胞光度法檢測，13名(72%)患者未檢測到疾病;根據(jù)IgH測序法未檢測到疾病的患者則為11名(61%)。

主要研究作者、Fred Hutchinson癌癥研究中心臨床研究部高級研究員Jordan S. Gauthier在會上討論了由伊布替尼治療失敗或復(fù)雜核型(CKT)導(dǎo)致的高危CLL患者未被滿足的治療需求。該亞組患者的通常預(yù)后不佳，生存率低。

他解釋說：“我們以前報(bào)道過，CD19-CAR-T細(xì)胞療法可能會給既往伊布替尼治療失敗的復(fù)發(fā)/難治性CLL患者帶來持久反應(yīng)。不過臨床前研究表明，伊布替尼可提高CAR-T細(xì)胞細(xì)胞的抗腫瘤療效，減少細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)?！?/p>

因此，在這項(xiàng)代號為NCT01865617的I/II期臨床試驗(yàn)中，Gauthier及其同事探討了使用CD19-CAR-T細(xì)胞療法同時(shí)給予伊布替尼的安全性和有效性。試驗(yàn)納入19例高危的復(fù)發(fā)/難治性CLL患者，這些患者在首次緩解后接受或者不符合包括嘌呤類似物和CD20靶向抗體的化療免疫治療，且對伊布替尼無反應(yīng)或進(jìn)展。

在基線人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，Gauthier強(qiáng)調(diào)89%的患者具有高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞遺傳學(xué)，包括74%的del(17p)和74%的CKT。患者接受既往治療的中位次數(shù)為5(1-10之間)，例如服用venetoclax (Venclexta，58%)和idelalisib(Zydelig，21%)。其中10%患者對伊布替尼不耐受。所有患者年齡中位數(shù)為65歲(40-71歲)，ECOG表現(xiàn)狀態(tài)均為0或1，63%為男性。所有患者在進(jìn)入研究前均未接受伊布替尼治療。

在同時(shí)使用伊布替尼的隊(duì)列中，患者在白細(xì)胞增多前至少2周時(shí)間開始每天給予伊布替尼420毫克，直到淋巴結(jié)衰竭。這時(shí)患者輸注2×105或2×106/kg CD4+和CD8+ CD19-CAR-T細(xì)胞并接受淋巴衰竭化療。CAR-T細(xì)胞輸注后再持續(xù)3個(gè)月的伊布替尼治療。

該組大多數(shù)患者(68%)耐受伊布替尼，并按計(jì)劃持續(xù)治療。然而，7例患者因疾病進(jìn)展、血小板減少、CRS期間血管內(nèi)凝血或微栓子中風(fēng)而中斷伊布替尼治療或降低劑量。2例患者出現(xiàn)CAR-T細(xì)胞相關(guān)毒性。一名患者在輸注4天后死亡。

中位隨訪12個(gè)月(4-17之間)時(shí)，有反應(yīng)的患者在第28天出現(xiàn)持久反應(yīng);1年OS率為72%，1年P(guān)FS率為46%。在第28天通過IgH測序獲得最小殘留疾病(MRD)的患者中，1年的OS和PFS率分別為86%和59%。

該研究還包括24例高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)/難治性CLL患者，在伊布替尼初始治療后檢測到疾病時(shí)接受2×106/kg CAR-T細(xì)胞輸注，但后續(xù)不再服用伊布替尼。對2個(gè)隊(duì)列的回顧性比較表明，無論是任何等級的CRS(74%和92%)、嚴(yán)重CRS(0%和25%)還是3級以上的細(xì)胞毒性(26%和29%)，無伊布替尼組的發(fā)生率都更高。

兩個(gè)隊(duì)列各有1名患者死亡。伊布替尼組的患者在第4天死亡，該患者具有心臟病史和2級CRS;無伊布替尼組的患者在第11天死亡，死因是CRS和神經(jīng)毒性。

伊布替尼和非伊布替尼組的進(jìn)一步比較顯示，CAR-T細(xì)胞輸注后4周內(nèi)兩組反應(yīng)率都很高(83%和65%)，根據(jù)流動(dòng)式細(xì)胞光度法檢測，骨髓反應(yīng)率差別不大(72%和74%)，IgH測序法檢測的骨髓反應(yīng)率分別為85%和50%。節(jié)點(diǎn)CR/PR為71%和64%，Lugano標(biāo)準(zhǔn)PET CR/PR為80%和69%。

“在難治性CLL患者中，CD19-CAR-T細(xì)胞療法和伊布替尼可帶來高反應(yīng)率，并且無嚴(yán)重的CRS。這種治療方案對大多數(shù)患者來說都是可行的?！盙authier評論道。