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最近發(fā)表的早期數(shù)據(jù)顯示，Nivolumab和IDO抑制劑BMS-986205在進(jìn)展期宮頸癌或膀胱癌中初步觀測(cè)到良好的有效率(ORR)并且安全性良好，再次提高了大家對(duì)IDO抑制劑的興趣和期待。

IDO蛋白是一種免疫檢查點(diǎn)蛋白，與在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生免疫抑制作用，支持腫瘤生長(zhǎng)。該酶有兩種亞型，分別為IDO1和IDO2，在該代謝通路中的第一步——分解色氨酸中起到重要作用。

IDO通過抑制T細(xì)胞的效應(yīng)器功能發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。上調(diào)IDO蛋白的水平可以導(dǎo)致生長(zhǎng)停滯和效應(yīng)T細(xì)胞(細(xì)胞毒T細(xì)胞、輔助T細(xì)胞、NK細(xì)胞等)的凋亡。而效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量下降自然就保護(hù)了癌細(xì)胞受到攻擊。

研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，IDO在腫瘤細(xì)胞及其附近的微環(huán)境的細(xì)胞中均有表達(dá)，如在腫瘤浸潤(rùn)淋巴結(jié)中的DC細(xì)胞。這提供給藥物研發(fā)人員針對(duì)IDO信號(hào)通路研發(fā)藥物的機(jī)會(huì)。

在很多實(shí)體瘤種，IDO均有表達(dá)的情況。這驅(qū)使著藥物研發(fā)人員開展了很多IDO抑制劑的臨床試驗(yàn)?，F(xiàn)在，至少5個(gè)IDO抑制劑正在聯(lián)合免疫治療藥物或化療開展臨床研究(如下表)。

Nivolumab聯(lián)合BMS-986205在宮頸癌和膀胱癌的研究結(jié)果在今年第32屆美國(guó)免疫腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布。

主要內(nèi)容

該研究(CA017-003)目的是探究BMS-986205聯(lián)合Nivolumab在多種實(shí)體瘤中的療效與安全性。

在BMS-986205聯(lián)合Nivolumab的Ⅰ期研究中，入組既往治療接受1種標(biāo)準(zhǔn)治療方案的實(shí)體瘤，包括既往接受過免疫治療的患者。

入組患者分別接受BMS-986205 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 400mg治療。先口服BMS-986205兩周，之后序貫BMS-986205聯(lián)合Nivolumab治療(240mg/2周或480mg/4周)。

主要研究終點(diǎn)為安全性，耐受性，劑量限制性毒性和合適的劑量等級(jí)，同時(shí)觀測(cè)患者的療效。

主要結(jié)果

共有289名患者接受了5等級(jí)的劑量爬坡試驗(yàn)和擴(kuò)大隊(duì)列研究。中位年齡為66歲，42%的患者既往至少接受兩種以上標(biāo)準(zhǔn)治療方案。58%的患者ECOB評(píng)分為1分。

最終確定100mg/d作為BMS-956205 Ⅱ期臨床研究的推薦劑量。

在25例可評(píng)估的膀胱癌患者中，總有效率(ORR)可達(dá)32%(95%CI, 14.9%-53.5%)。22例宮頸癌患者可以評(píng)估，ORR可達(dá)13.6%(95%CI, 2.9%-34.9%)(85%以上的宮頸癌患者為三線及以上治療)。

在PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，膀胱癌、宮頸癌患者的ORR分別可達(dá)46.2%和25.0%。

疾病控制率(DCR)方面，膀胱癌隊(duì)列可達(dá)44%(95%CI, 24.4%-65.1%)，宮頸癌隊(duì)列達(dá)63.6%(95%CI, 40.7%-82.8%)。

PD-L1表達(dá)≥1%患者中，膀胱癌、宮頸癌兩組的DCR分別可達(dá)61.5%和75%。

該研究也對(duì)患者的免疫反應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，該雙藥方案可以明顯降低腫瘤中和血漿中(降低約60%)犬尿氨酸水平。并且，兩藥聯(lián)合明顯與Ki-67陽(yáng)性率和CD-8陽(yáng)性T細(xì)胞的增加相關(guān)。

安全性方面，在接受兩藥聯(lián)合治療的268例患者中，53.5%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。3度以上不良反應(yīng)發(fā)生率為10.5%，4度以上發(fā)生率為0.7%。最常見的不良反應(yīng)包括疲乏(13.6%)，惡心(11.5%)，食欲下降(10.5%)。

在研究人群中，BMS-986205的中位的治療時(shí)間為7.5周，Nivolumab為8.0周。目前，尚有47%的患者仍在接受臨床研究用藥。

不良反應(yīng)相關(guān)停藥率為1.4%，其他原因包括疾病進(jìn)展(37.4%)和與研究用藥不相關(guān)的不良反應(yīng)(6.2%)。

研究者說

該研究的主研人Luke教授說，該研究初步提示聯(lián)合治療方案可以明顯提高膀胱癌患者的ORR。既往膀胱癌接受單藥PD-1抑制劑治療的ORR大約為15-20%。

而宮頸癌患者的ORR與既往PD-1抑制劑治療較早期患者的ORR大致持平，而本研究入組患者85%以上為三線治療。并且，3-4度不良反應(yīng)的發(fā)生率僅為11%。

所以這項(xiàng)研究初步顯示，兩藥聯(lián)合在膀胱癌、宮頸癌患者中可以取得不錯(cuò)的療效，安全性也很好。

如果該聯(lián)合方案能夠在大樣本研究中證實(shí)其療效的話，那么將會(huì)體現(xiàn)出該方案的先進(jìn)性。有可能以后IDO抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑會(huì)取代所有PD-1抑制劑單藥治療的適應(yīng)證。

來源：醫(yī)脈通

參考文獻(xiàn)：

[1]Luke JJ, Gelmon K, Pachynski RK, et al. Preliminary antitumor and immunomodulatory activity of BMS-986205, an optimized indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor, in combination with nivolumab in patients with advanced cancers. Presented at: 32nd Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer; November 9-12, 2017; National Harbor, MD. Abstract O41.

[2]Moon YW, Hajjar J, Hwu P, Naing A. Targeting the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer. J Immunother Cancer. 2015;3:51. doi: 10.1186/s40425-015-0094-9.

[3]Godin-Ethier J, Hanafi LA, Piccirillo CA, Lapointe R. Indoleamine 2,3-dioxygenase expression in human cancers: clinical and immunologic perspectives. Clin Cancer Res. 2011;17(22):6985-6991. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1331.